Total Synthesis of Taxol by Masayuki (2023 Tokyo University)
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------Book of Matthew chapter 5. 27-28
Abstract：
Taxol作为一个有效的药物在临床阶段中用于治疗多种癌症。其6/8/6/4环系统(ABCD-ring)中囊括有8个含氧官能团，侧翼还有四个酰基基团，其中包括一个β-氨基酸侧链。东京大学Masayuki小组近期以34步完成了Taxol的全合成，其策略是：利用分子间以及分子内自由基偶联A，C环片段，并在这个基础上形成B环。接着利用一系列化学-，区域-以及立体选择性的反应对环上的官能团进行一定的修饰，完成构筑分子的大体部分。最后完成D环的构筑以及引入β-氨基酸侧链。
Introduction：
Taxol是在探索‘药用天然产物’过程中的最成功实例之一。其广泛应用于化学疗法治疗乳房癌，卵巢癌，肺癌。Architecturally,在非同寻常的碳骨架上排列着许多独特且多样的极性官能团，正是这样的结构特色赋予了其强抗癌活性。Taxol隶属于Taxane萜烯类化合物，其完整结构在1971年就已经被阐明，并且在近50年里一直都是合成化学家最注重的焦点之一。Fully structure view is presented below, there are two different conformations for taxol in crystal state (Fang WS, Wang SR. Structural studies of taxol analogues for drug discovery).
对于Taxol的全合工作在文献中首见于1994年，Holton小组和Nicolaou小组分别在JACS和Nature上发表了各自的合成路线。本文介绍的是近期发表在Angew上的工作 (Inoue M. Total Synthesis of Taxol Enabled by Inter‐and Intramolecular Radical Coupling Reactions). 该小组着重于研究基于自由基的片段偶联策略，并通过该策略完成了许多复杂天然产物的合成。由于自由基具有高活性，且对已经存在于分子上的极性官能团有很好的相容性，因此十分有利于构筑高度含氧的碳环骨架。2019年，通过中间体4，该小组完成了具有类似骨架的化合物2的全合成。本文中作者在优化中间体4的合成路线的基础上，通过中间体4完成Taxol的全合成。
Total Synthesis:
Et3B/O2诱发以有机碲化合物为trigger的自由基偶联反应-AC环：
首先是制备有机碲化合物9，为下一步自由基偶联做准备。8活化为酸酐，并用原位制备的PhTeH处理便得到了9.
由于C-Te键的键能较低，有机碲化合物经常作为碳自由基的前体使用。从下表可以看出碲在形成自由基的速率上与活泼的碘代物是一个数量级的(Synlett, 2004, 1875)。在碘代物不易制备的情况下，碲代物便是另一个选择。
下一步的自由基偶联进行的很顺利，在Et3B与空气中的氧气作用产生乙基自由基，该自由基选择性裂解弱的C-Te键，产生酰基自由基，该自由基自发分解出一分子一氧化碳转化为一个碳自由基,由于旁边的氧原子的孤电子对的影响，该自由基隶属于亲核性自由基(自由基的反应性取决于其旁边的取代基,通过调整取代基的电性可以使得自由基表现出亲核性,亲电性,或是两亲性. For more detals please consult: Fleming I. Molecular orbitals and organic chemical reactions. chapter 7, 369-371),其与亲电性很强的底物7发生1，4加成反应，立体选择性的得到了12.该选择性可以认为是亲电试剂从自由基位阻较小的一面接近导致。接着在DDQ的作用下加成中间体硼氧烯醇再次转化为α，β-不饱和酮。
四级碳手性中心的构筑以及分子内环化前体的合成：
下一步使用Gilman试剂完成四级碳的构筑。通过分析底物的构象可以发现，双键的Si面被分子的其余部分所遮蔽，因此该加成反应具有很高的面选择性。之后还原酮羰基，活化得到的二级醇，β-消除得到α，β-不饱和腈，对CN部分还原，酸性后处理同时完成还原中间体水解为醛基和保护基的脱除，得到了下一步分子内环化反应所需要的前体，二羰基化合物6。
低价钛介导的分子内自由基偶联形成B环以及官能团修饰：
原位形成的低价钛将二羰基化合物6还原，形成的自由基发生分子内偶联反应立体选择性的给出了产物5-α。通过分析环化过渡态，将氧钛基团放在平浮键上便可以理解该反应的立体选择性了。
A short turorial for drawing the cyclization TS (personalized)：首先分析手性碳，将H放在直立键上，这样导致甲基必须在平浮键上，补上右边的环便画出来第一个区域骨架。然后思考另一个双键的取向，如果是朝上那么偕二甲基部分就得朝下，这样会与右边的环造成很大的空间排斥，因此另一个双键的取向必然是朝下，补上左边的环便得到了基本骨架。将分子骨架优化(左边六元环为扭-船，把氧钛基团放在平浮键上)后重画便可以得到所需的过渡态(单纯的文字描述是很有局限性的，面对面交谈才可以说的更详细更准确，这里面包含了太多的经验和‘肌肉记忆’，只有经过反复练习才能有机会自己预言类似反应的立体化学)。
在选择性乙酰化二级醇之后，烯丙位的氧化以55%的产率得到了双α，β-不饱和酮15并伴随着少量的S16副产物。S16的生成可以从反应的中间体铬酸酯来理解，铬酸酯发生分子内氧化还原(hydride转移)便可以得到酮，但同时铬酸酯也是一个好的离去基，该分子的桥环也是一个有张力的体系，因此也可能发生裂解反应得到扩环产物。
C3α-H的立体专一性引入以及热力学控制的酰基迁移实现区分多个醇羟基：
为了构筑C3α-H，based on the previous study，diazene rearrangement was the approprite method. 立体位阻较小的酮羰基被选择性的转化为Tos腙，随后被立体选择性的还原为16(convex face attack). 用碱处理16诱发tos离去，随后形成的二氮烯发生分子内同面1,5-氢迁移立体专一性的得到了18. 受制于甲基的位阻，对新形成的烯烃的双羟化发生在分子的α面。
在引入必要的手性中心后，需要对多个含羟基的位点进行区分，以实现化学-区域-立体选择性的对环骨架进行修饰。4在回流的甲苯中用DMAP处理发生酰基迁移反应得到了19，这显然是热力学控制的一个过程，对反应的所有可能产物的DFT计算发现，产物19的能量是最低的。究其原因可能是分子内氢键和基团空间排斥的共同作用。21中存在两个分子内氢键，但三级乙酰基基团和分子骨架存在很大的排斥作用。4和22中只存在一个分子内氢键，19中存在两个分子内氢键，因此19的能量是最低的。19的1，2-diol保护为碳酸衍生物后，剩下的二级醇氧化为酮羰基，接着OAc水解为羟基并活化为OMs为下一步消除反应做准备。
Pd参与的对碱敏感底物的‘E2’消除以及C6-羟基的立体有责性引入：
由于24对一般的碱性条件十分敏感，不得不使用Pd参与的反应来完成这个简单的E2消除(氧化加成-还原消除)。下一步要对右侧环进行双键的移位，将酮处理为烯醇硅醚，后者脱硅-动力学控制质子化得到27. 一方面右侧环的γ位位阻明显比α位要大，而且由于HOMO系数在α位碳的分布比γ位碳要大，这类拓展烯醇的动力学质子化/烷基化总是发生在α位。具体可以参照戊二烯基负离子的HOMO，虽然将一个碳换成氧，并且分子几何构型改变都会对其轨道造成一定的微扰，但总体结果还是不变。
下一步是完成C-6羟基的立体选择性引入，DMDO直接环氧化-酸性后处理开环得到了错误的非对映异构体，在该反应中甲基的立体位阻起到了主导作用，DMDO被迫从分子的concave面接近(其实这个分子右半部分挺平的，凸面和凹面没有那么明显，因此这种结果也是可以理解的)。直接环氧化受阻，就不得不另辟蹊径了，用活性更强的NBS衍生物处理27，溴鎓离子生成在分子的concave面，接着水从直立键而且也是空阻较小(stereoelectronic and steric control)的位置进攻得到了29. 往体系中加入NaHCO3调节Ph可以调整29/30的比例。
下面便是分子内环氧化-开环得到想要的非对映异构体，直接用银盐处理29只得到了重排产物31. 用碱处理成功得到了3-β，但同时也得到了33。最后，往碱性体系中加入Ag2O促使Br的离去使得目标产物3-β的产率大大提升。
精确调控各官能团的反应活性实现区域选择性修饰最终完成了Taxol的全合成：
剩下的步骤便是调控不同基团的反应性以实现选择性修饰。保护醇羟基以及还原双键之后，形成四元环所需的元素通过Pd参与的偶联反应以及利用8-甲基的位阻，立体有则的引入Br，接着对分子上半部分三个氧进行区分，这在之前的研究中已经被充分探索过了，由于该分子的骨架十分拥挤，因此三个羟基的反应活性有着明显的区别。双键双羟化还是利用了8-甲基的位阻，从正确的面引入羟基，碱性条件下关上四元环，三级碳羟基完成酰化，立体选择性的还原酮(桥头甲基位阻)，区域选择性的打开碳酸环(已知的化学,J. Am. Chem. Soc.1995, 117, 624),氨基酸侧链引入(已知的方法,J. Org. Chem. 1991, 56,1681)完成了Taxol的合成。
Summary：
本文作者以34步完成了Taxol的不对称合成，下图列出了一些值得注意的反应(个人向):Et3B/O2诱导的自由基偶联，二氮烯分解-1,5-H迁移，分子内自由基偶联环化，Pd介导的'E2'。除此之外，热力学控制的酰基迁移，利用分子的结构(Convex and concave)以及环的构象巧妙的创造新的手性中心，精确把控各官能团的反应活性实现区域选择性化学修饰也是该工作中值得注意的地方。
