生物化学第五章糖代谢（四）

由非糖化合物（乳酸、甘油、生糖氨基酸）转变为葡萄糖或糖原的过程称为糖异生。

糖异生的主要器官是肝。肾糖异生相对较弱，但长期饥饿时可增强。发生部位是细胞质和线粒体。

反应过程：糖异生途径与酵解途径大多数反应是共有的、可逆的。糖异生不完全是糖酵解的逆反应。（糖酵解的三个限速步骤的逆反应由糖异生特有的关键酶催化）

1）丙酮酸经丙酮酸羧化支路生成磷酸烯醇式丙酮酸。

糖异生时需要丙酮酸进入线粒体，启动丙酮酸羧化支路。

两步反应：第一个反应的关键酶是丙酮酸羧化酶，辅因子是生物素。CO2先于生物素结合，需消耗ATP；然后活化的CO2再转移给丙酮酸生成草酰乙酸。反应在线粒体。

第二个反应的关键酶是磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶。将草酰乙酸脱羧变成磷酸烯醇式丙酮酸，消耗一个高能磷酸键。反应在细胞质和线粒体。

综上，共消耗2分子ATP。

由于丙酮酸羧激酶仅位于线粒体，故细胞质内的丙酮酸必须进入线粒体。而磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶细胞质和线粒体内均有，故草酰乙酸可在线粒体中直接转变，也可先转运至细胞质再转变。

草酰乙酸运出线粒体的两种方式：草酰乙酸不能直接透过线粒体内膜。

①经苹果酸转运：线粒体内的苹果酸脱氢酶催化，草酰乙酸——）苹果酸；细胞质内的苹果酸脱氢酶催化，苹果酸——）草酰乙酸。此过程伴随NADH的转运。

②经天冬氨酸转运：线粒体内的谷草转氨酶催化。草酰乙酸——）天冬氨酸；细胞质内的谷草转氨酶，天冬氨酸——）草酰乙酸。此过程无NADH转运。

草酰乙酸由哪种方式转运，主要取决于不同糖异生原料对供氢体的需求。

    1,3-二磷酸甘油酸加氢反应需要NADH+H+。

乳酸作为原料，逆反应生成丙酮酸时细胞质就产生了NADH，草酰乙酸经天冬氨酸途径出线粒体。

丙酮酸或生糖氨基酸作为原料，所需的NADH必须由线粒体提供（来自三羧酸循环或脂肪酸β-氧化），草酰乙酸经苹果酸途径出线粒体，以便将NADH运至细胞质利用。

2）果糖-1，6-二磷酸水解为果糖-6-磷酸。

关键酶是果糖二磷酸酶-1。放能反应，不生成ATP。

3）葡糖-6-磷酸水解为葡萄糖。

关键酶是葡糖-6-磷酸酶。

糖异生的关键酶：丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、果糖二磷酸酶-1、葡糖-6-磷酸酶。

 

4、糖异生的调节

糖异生和糖酵解是方向相反的两条代谢途径，其中3个限速步骤分别由不同的酶催化底物互变，称为底物循环。通常代谢朝酶活性强的方向进行。

Ø  如果催化互变反应的两种酶活性相等，代谢不能向任何方向推进，结果是无谓地消耗ATP而释放热能，形成无效循环。

要促进糖异生就必须抑制糖酵解。二者的反向调节主要是两个底物循环。

1）第一个底物循环调节果糖-6-磷酸与果糖-1，6-二磷酸的互变。

糖酵解，反应耗能；糖异生，反应并无产能。

F-2,6-2P和AMP反向调节第一个底物循环。

F-2,6-2P和AMP既是磷酸果糖激酶-1的别构激活剂，又是果糖二磷酸酶-1的别构抑制剂。这一底物循环的调控最重要。

果糖-2，6-二磷酸是肝内糖酵解和糖异生的主要调节信号。

胰高血糖素减少果糖-2，6-二磷酸，果糖二磷酸酶-1活性增加，糖异生增强而糖酵解减弱，肝内糖原储存增加。

胰岛素作用相反。

2）第二个底物循环调节磷酸烯醇式丙酮酸与丙酮酸的互变。

糖酵解，反应产能；糖异生，反应消耗2分子ATP。

u  丙酮酸激酶受别构调节和磷酸化修饰。

别构激活剂：果糖-1，6-二磷酸

别构抑制剂：丙氨酸（饥饿时主要的糖异生原料）

胰高血糖素抑制酶活性（减少F-2,6-2P，进而减少F-1,6-2P；磷酸化丙酮酸激酶抑制其活性）

u  磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶受激素诱导的含量调节。

胰高血糖素通过cAMP迅速升高磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的mRNA水平，促进酶蛋白合成，加强糖异生。胰岛素作用相反。

u  乙酰CoA是丙酮酸羧激酶的别构激活剂，也是丙酮酸脱氢酶复合体的别构抑制剂。

生理意义：

1）维持血糖恒定是糖异生最重要的生理作用。

Ø  脑中己糖激酶Km较低，对葡萄糖亲和力较大。

2）糖异生是补充或恢复肝糖原储备的重要途径。

3）肾糖异生增强有利于维持酸碱平衡。预防酸中毒。

5、乳酸循环（Cori循环）：

肌收缩（尤氧供不足）通过糖酵解生成乳酸。肌内糖异生活性低，所以乳酸通过细胞膜弥散进入血液后，再入肝，在肝内异生为葡萄糖。葡萄糖释入血液后又可被肌摄取，这就构成了一个循环。

2分子乳酸异生成葡萄糖需消耗6分子ATP。

生理意义：既能回收乳酸中的能量，又可避免乳酸堆积而引起酸中毒。