【小分子新药研发与原料药CMC】其四 药物评价与法律监管体系

药品安全关乎到人民生命权、健康权等最基本的权利。一个国家的发达程度，很多时候可以通过判断该国社会是否能够供应足够多有效的药品、对于药品安全的把控能力有多强看出。很多人买国外的药妆，一是图新奇，再者或许有一些刻板印象：国外的药妆比国内的药妆质量更有保证。事实上，我国的药品监督管理体系近年来持续发展并日趋系统化，国家药品监督管理局（NMPA）近年来出台了很多细节性的法规政策，对于药品从发现直到上市的全流程有了完善的监督监管机制。在这种大背景下，我国自产的药物、化妆品、医疗器械等产品，相比于10年前，在质量上有了明显的提升。

在本文中，我们介绍如下主题：我国药品监督管理部门（NMPA）；美国药品监督管理部门（FDA）；国际医药法规协和会（ICH）；药品开发过程中涉及的若干知识产权主题。

1.     我国药品监督管理部门

国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, 简称NMPA），下文简称国家药监局。国家药监局是中国地区负责监督管理药物、化妆品、医疗器械的政府机构，由国务院直属管理机构——国家市场监督管理总局管理。国家药监局的直属机构之中，[1]与小分子新药研发行业有密切联系的单位包括：国家药典委员会、药品审评中心、食品药品审核查验中心、药品评价中心（国家药品不良反应监测中心）。

国家药典委员会的最核心的工作是：组织编制、修订和编译《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）及配套标准。[2]正如为了书写正确，需要参照《现代汉语词典》一样：在本国生产、供应、使用合格的药物，也要参照本国的药典。《中国药典》是具有国家法律效力的，记载中国药品的标准、规格的法典，是中国药品生产、供应、使用和管理部门检验药品的共同依据。《中国药典》第二部、第四部收载内容为化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等，相关信息是小分子药物研发生产过程中参照的重要标准。

药品审评中心（Center for Drug Evaluation, NMPA, 简称CDE）是药物研发过程中，企业研发主体在技术环节与监管机构交流最多的对象：企业的注册申报团队将申报资料提交给国家药监局药品审评中心，通过各种方式的信息交流，完善相关信息、补充相关数据，最终保证一个药品在进入市场销售的时候足够安全、有效、质量可靠。CDE也在监管的过程中不断吸收汇总良好的药物研发策略，在各种主题之上形成相应的技术指导原则，供相关领域的药物研发主体参考。同时，CDE也负责国家药监局在国际范围内的技术交流与标准制定：相关的国际组织ICH，将在后文中详细介绍。

食品药品审核查验中心（Center for Food and Drug Inspection of NMPA，简称CFDI）根据GMP（良好生产规范）、GLP（良好实验室规范）、GCP（良好临床试验规范）等政策法规，对于药品的研制、生产、临床试验等药物开发的全流程，进行现场核查。生物制药领域中，如果创新药研发企业（甲方企业）拥有自己管理的药物研制、生产、临床试验场地，则该企业自身需要通过CFDI的现场检查；而如果甲方企业将相关的任何工作外包给了乙方企业执行，则承接了相关工作的乙方企业也需要通过CFDI的现场检查。

药品评价中心（Center for Drug Reevaluation）/国家药品不良反应监测中心（National Center for ADR Monitoring）是在药物进入市场销售之后，国家药监局对其疗效与不良反应进行持续监督的机构。药品不良反应事件被报告给此机构，国家药监局会通过相关信息对于药品的相关风险进行判断，对相关药品的使用限制放宽或者收紧。

近年来，随着新药研发的国际化、中国药物市场的国际化，很多国外的药物研发主体向我国CDE递交申报资料、接受我国CFDI的海外现场检查。随着我国综合国力的增强，我国药品监督管理机构在世界范围内行使职能的领域正逐步扩大。

2.     美国药品监督管理部门

美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration，简称FDA），是美国负责监督管理食品、药物、化妆品、医疗器械的政府机构，由美国联邦政府行政部门——美国卫生与公众服务部管理。FDA是世界范围内最富盛名、技术积累最丰富的药物监管机构，很多国家政府的药品监管机构的行政设置，或多或少地都从FDA那里进行了参考。中国近年来也不断学习美国在专业领域上的先进经验，并从FDA引进专业技术人才，在中国工作。

在现阶段，美国仍然是世界范围内医学水平以及生物医药水平最高的国家，FDA的专业程度仍然可以在世界范围内主导对于药品的评价规则、尤其是对于新问世的医疗方法的评价规则的设定。但是，美国社会内部深层次的利益矛盾，让专业程度非常高的FDA也无法摆脱资本的束缚。

美国医疗市场的定价权由大财团把持，不同阶级的民众即便接受同样的医疗服务与用药，付出的代价完全不一样。对于很多底层群众，看病用药会给自身以及家庭带来巨大的经济负担。FDA作为药品上市的监督管理机构，对此现状却无能为力。另外，FDA的专业水平高，并不意味着它批准的新药、仿制药、新疗法等内容，拥有最高水准的安全性、有效性、产品质量。很多利益集团的贿赂与威逼利诱（在他们那里被称作游说）会让FDA在美国批准很多劣质的仿制药；[3]像奥施康定这样的吗啡类毒品，在美国竟然被批准给普通疼痛病人使用。[4]

上述信息足以让我们的国家引以为戒。政府监管机构只有服务于人民，才能将它的正面的社会效用最大化；若政府监管机构服务于资本，很多深层次的社会矛盾则不可避免地产生了。从FDA那里大量学习先进的药物评价知识、业务管理流程；同时，从他们那里吸取监管机构被资本左右的教训：这些工作是我国的医药评价监管机构的工作人员需要做的事情。

3.     国际医药法规协和会

国际医药法规协和会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，简称ICH），是成立于1990年、总部设在日内瓦的一个国际组织。

20世纪下半段，新药与新疗法的研发工作在全球各国越来越多地涌现。一个新药分子即便是在世界范围内享有专利权，但各国的医药监管机构的技术评价体系如果不够协调，那么A国的新药研发主体在本国进行的研发过程有可能不被B国的医药监管部门承认：这样就会导致该新药既不能让B国民众更快地享受到新药带来的治疗效果，又不能让A国的新药研发主体获得更多的销售市场。

针对于这样的情况，美国、欧盟、日本这三个当时在医药卫生领域最发达的国家地区在1990年成立了ICH，意图通过在全球范围内设立药物研发的技术标准，让各国的医疗监管机构形成更为协调的技术评价体系、让各国的新药研发主体在研发执行的过程中遵循的技术评价规则更为统一。ICH的成立，事实上推进了一个新药在全球范围内的获批速度，也让西方发达国家的大型国际制药巨头在全球范围内的市场得到进一步拓展。

ICH主要的技术成果，是药物研发过程中评价药物的安全性（safety）、有效性（efficacy）、质量（quality）的三大部分技术指导原则，以及不能被前述三种药物属性之中的任一种完全包含进去的多学科（multidisciplinary）技术指导原则。[5]在第二讲（小分子新药研发流程）中，我们在2.4节“新药注册上市申请”已经提到过：提交给药物监管部门的三大部分技术信息的主体内容，就是药物研发主体通过遵照ICH的技术指导原则、进行药物研发工作获得的。

我国的药物监管机构于2017年加入ICH，并由国家药监局的CDE部门与ICH进行技术上的对接。从那以后，我国的新药研发主体在新药研发过程中，在技术上有更多的遵循ICH指导原则的需求：这也为我国新药研发产业的国际化打下了基础。在现阶段，我国新药研发行业的从业人员需要更系统地学习、理解、掌握相关领域的ICH指导原则：在本教材的CMC专题部分，ICH质量（quality）指导原则，就是相关技术领域需要参照的重要文件。

我国因为新药研发产业起步相对于西方发达国家较晚，在国际范围内的技术标准的设定（体现在ICH技术文件的不断新增与修改）上，硬实力与话语权均处于跟跑状态。话语权与全球市场的控制权是相辅相成的：西方发达国家的新药能更快更有效地抢占中国市场；而中国的新药想从西方发达国家的市场中抢占先机，却会遇到更多困难。然而，兵无常势、水无常形：中国新药研发产业近年来有了长足的发展，中国自身广阔的市场空间也能孕育出大量本国人民用得起、疗效好的新药。立足本国市场，发展壮大自身的新药研发队伍、潜心提升自身的新药研发硬实力，是中国新药研发产业的从业人员不断努力的目标。相信在不久的将来，中国在世界范围内新药研发产业的行业标准设定之上，有更多的话语权；相应地，中国新药研发产业也会在全球市场的控制权上取得进展。

4.     药品开发过程中涉及的若干知识产权主题

新药（new Drug）与仿制药（generic Drug）。新药与仿制药的根本区别是：新药只能由持有该药物知识产权的主体经过药物监管机构批准后、在药物监管机构管辖的市场上销售；仿制药则是在该药物的专利期限届满之后，任何药物供应商均有潜在资质对于相同化学结构的药物进行生产与销售。仿制药企业需要向药品监管机构证明：自己生产的仿制药在质量与疗效上，均能与原有市场上销售的新药至少保持同等水平的状态。在此基础之上，药品监管机构会授予相关仿制药企业在市场上销售相应仿制药的资质。

药物发明的专利期限是20年：因此，一个新药在获准上市之后，理论上最长有20年的独占销售期。但是新药专利有效期是从申请日计算，一般情况下，一个小分子新药在申请某个临床适应症专利之时，临床试验工作可能刚刚起步：新药专利有效期20年之中的5年甚至更久的部分，有可能被临床试验、新药上市申报流程消耗掉。因此，针对于特定适应症的一个新药，在特定市场上的独占销售期往往在10-15年之间。在新药的专利保护期内，很多仿制药企业会布局相应的药物分子的仿制药研发，以便在新药专利有效期届满之后，成为第一个获批仿制药销售的企业（即“首仿”企业），从而在市场竞争中取得先机。

印度市场。新药研发的知识产权通常被世界范围内的所有主要经济体承认，但其中有一个例外，这就是印度。很多药物在其他国家或地区以新药形式销售的时候，在印度市场却获得不了知识产权。印度的药物监管机构不赋予新药研发主体在印度的知识产权，有其自身的考虑：一方面，印度生物医药产业强势的领域在于原料药与制剂的工厂生产，即在仿制药领域有天然优势；另一方面，印度本国的新药研发体系很薄弱，几乎没有需要在印度以外获得知识产权保护的新药研发主体，因此不怕其他经济体对他们新药研发主体的反制裁。正所谓“光脚的不怕穿鞋的”，在一个药物在全球范围内以新药的身份上市的时候，印度国内很快有相应的仿制药企业生产相关新药的仿制药版本，且其销售价格比新药低很多。这也是《我不是药神》电影中，真实发生的事例原型的现实背景。

西方发达国家观察到印度市场的特殊性，干脆以“堵不如疏”的策略，将印度市场变成它们的原料药、制剂的重要的乙方供应商之一；同时，印度仿制药市场也是西方发达国家所谓“实现国际责任”的一道媒介。药品专利池（Medicines Patent Pool）[6]是一个由国际药品采购机制支持的国际公共卫生组织，2010年于瑞士日内瓦设立。对于很多严重影响中低收入达国家和地区民众基本健康的疾病，如结核、艾滋病、丙型肝炎、新冠等：如果出现了治疗该疾病的常用的新药，药品专利池将在全球范围内以仿制药的形式采购相关的原料药或者制剂产品，并将这些产品以远低于新药版本的价格销售给这些中低收入国家。其中，印度市场是这些仿制药非常重要的供应来源。

甲方企业与乙方企业。药物研发过程中，甲方企业在将相应的研发工作外包给乙方企业执行的时候，通常会在合同中约定：甲方企业拥有相关研发成果的知识产权。乙方企业所做的研发工作本身是一种技术服务，因为甲方企业已经对于该行为向乙方企业支付了报酬，所以产生的知识产权应归属于甲方。乙方企业如果为了丰富自身的技术能力与知识积淀，进行相关领域（如：原料药或关键中间体的合成工艺、原料药的晶型等）的自主研发，如果获得了相应专利权、并获得甲方企业关注，甲方有可能将该专利权从乙方企业买下。而这种通过专利授权获得收益的获得利润回报的方式，也使乙方企业更注重自身在技术上的自主发展与积累。

[1] 参见国家药品监督管理局官方网站–直属机构

[2] 维基百科：中华人民共和国药典

[3] 凯瑟琳·埃班《仿制药的真相》，ISBN: 9787513931229

[4] 详情可以参阅美国电视剧《成瘾剂量》

[5] https://www.cde.org.cn/ichWeb/guideIch/toGuideIch/0/1

[6] 维基百科：药品专利池