文献学习-新冠与急性黄斑神经视网膜病变（AMN）的关联

摘要

背景: 急性黄斑神经视网膜病变(AMN)是一种与多种疾病相关的诊断疾病。这项研究的目的是报告法国一家医院在2020年冠状病毒疾病2019(2019冠状病毒疾病)大流行年诊断的 AMN 病例的发病率，并描述它们的不同形式。

方法: 使用软件 Ophtalmoquery (Corilus，V1.86.0018,9050Gand，比利时)回顾性收集2019年至2020年在巴黎罗斯柴尔德基金会医院诊断为 AMN、中央旁急性中黄斑病变(PAMM)和多发性白点综合征(MEWDS)的所有患者。分析 AMN 患者的全身和眼科资料。

结果: 2020年有11名患者被诊断为 AMN，而2019年只有1名患者被报道。AMN 的发病率从2019年的0.66/100.000次显着增加到2020年的8.97/100.000次(p = 0.001) ，而 PAMM 和 MEWDS 的发病率保持不变。其中4例(36%)进行了2019冠状病毒疾病检测，并接受了聚合酶链式反应聚合酶链反应(PCR)阳性检测。

结论: 2020年是2019冠状病毒疾病大流行的一年，我们机构的 AMN 病例发病率显著增加。所有接受 AMN 检测的患者都接受了阳性的冠状病毒疾病PCR检测，表明可能存在致病联系。根据不同的临床表现，AMN可能反映不同的严重急性唿吸综合症冠状病毒 -2(SARS-CoV-2)致病机制。

引言

2019年12月，在中国武汉首次报告严重疾病导致肺炎和死亡病例后，世界卫生组织宣布“2019年冠状病毒病(2019冠状病毒疾病)”为一种新型严重急性唿吸综合症冠状病毒(SARS-coV) ，被国际病毒分类委员会(ICTV)命名为“ SARS-coV-2”[1]。除了有时致命的呼吸系统综合症外，2019冠状病毒疾病还会导致多脏器并发症，这些并发症与不适当的免疫和炎症反应、内皮功能障碍和血栓栓塞性疾病有关。据报道，中枢和周围神经系统受到损害，包括自主神经系统在疾病早期和晚期出现失调。

虽然动脉和静脉血栓形成事件已有报道，但视网膜动脉或静脉阻塞的发生率没有明显增加与2019冠状病毒疾病感染有关。然而，一些在2019冠状病毒疾病感染时发生的具有不断演变的治疗范式的视网膜疾病病例已被描述[9,10,11]。最近的一项研究证实，2019冠状病毒疾病患者的大部分视网膜表现为棉花斑、火焰状的视网膜内出血、 PAMM、 AMN 或视网膜静脉阻塞。很少见到涉及视网膜或脉络膜的炎症，或先前静止的葡萄膜炎的再激活。

在PAMM患者中，PAMM 是在SD-OCT的内核层(INL)水平可见的副中央凹超反射带状病。近红外反射成像(NIR)显示病灶呈灰色。血管起源已被假设[19]。

MEWDS 主要影响健康的中年女性，她们出现光盲、色盲或暗点，最常见的是病毒性发作后单侧发作。在眼底检查，灰白色病变位于后极，最终与中度炎症体征相关。在 SD-OCT 上，椭球区(EZ)和外界膜(ELM)的不连续性是暂时的，并且可能随着外层核层(ONL)的减薄而退化[20]。

AMN 是一种罕见的视网膜外层疾病，通过多模式成像诊断。眼底照片通常显示中心凹周围的暗红色瓣状病变，诊断通过: (1)红外扫描激光检眼镜(SLO)显示低反射的中心凹旁楔形或泪滴形区域[21,22]和(2) SD-OCT B 扫描显示在外丛状层(OPL)-ONL 的水平上的超反射病变，其对应于红外 SLO 图像上看到的病变。EZ 通常在急性期被破坏，通常在疾病进展期间缓慢恢复，而 ONL 通常变薄[21,23]。尽管 AMN 的确切机制尚不清楚，但已经假设了继发于深部毛细血管丛循环失调的外部视网膜的急性痛苦[24,25] ，但也可以提倡脉络膜中的血流失调，向光感受器提供氧气和营养素。事实上，AMN 与血管因素(低血压或高血压，拟交感神经药物使用，过敏反应，低血小板计数，贫血，高粘度，低血容量和脱水)有关[24,25] ，也与视神经炎[26]以及各种感染因子如登革热[27] ，流感病毒[28]和接种疫苗。

在2020年，当 SARS-CoV-2在法国大流行时，我们观察到罗斯柴尔德基金会医院的 AMN 病例显著增加。这项工作的目的是描述和比较2020年和前一年 AMN，PAMM 和 MEWDS 的发病率，描述遇到的 AMN 的不同形式，最后提供可能将 AMN 与 SARS-CoV-2感染联系起来的潜在机制。

材料与方法

2.1. 研究设计和患者选择

这是一项回顾性观察性非比较单中心研究。对2019年至2020年间在法国巴黎罗斯柴尔德基金会医院就诊的 AMN，PAMM 和 MEWDS 患者进行回顾性评估。通过 Ophtalmoquery 电子剧院软件(Corilus，V1.86.0018,9050 Gand，比利时)搜索符合条件的患者的医疗图表，以搜索术语和代码。罗斯柴尔德基金会医院审查委员会(IRB 00012801)以研究编号 CE _ 20210126 _ 3 _ MMT 获得批准。这项研究遵循了赫尔辛基宣言的原则，以及国际协调良好临床实践会议的指导方针。

2.2. 资料收集

收集了 AMN 病例的人口统计学数据，包括性别、年龄以及是否存在系统性合并症，如全身性高血压和糖尿病。还收集了基线和随访期间的眼科评估数据。这包括最佳矫正视力(BCVA)的测量，全面的裂隙灯检查，使用戈德曼压平法的眼压(IOP)测量，以及直接的眼底检眼镜检查。此外，还记录了来自眼底彩色摄影，红外线 SLO，SD-OCT B 扫描，眼底自动荧光(FAF) ，OCT 血管造影(OCTA) ，眼底荧光血管造影(FFA)和吲哚菁绿血管造影(ICGA)(海德堡工程，V1.10.12.0,69115海德保，德国)的程序分析。诊断为 AMN 的患者在 SD-OCT B 扫描中出现近红外中央凹低反射病变，OPL 的高反射率以及椭圆体和交叉区域的衰减。这些 AMN 病例分为两组(图1) : 1ーー“经典”AMN 组(图1A) ，其在红外 SLO 上呈现花瓣状，尖锐的边界病变(对应于 SD-OCT B 扫描上 OPL 的高反射率) ，并且总是破坏中央外 EZ;和2ー AMN“ +”，进一步分为2个亚组: (i) AMN“ +”具有由瓣状物定义的“光感受器炎”方面(图1B) ,红外线 SLO 上的蓬松边界病变，SD-OCT B 扫描上的 OPL 高反射率，以及在中心凹中心观察到的 EZ 破坏，以及(ii) AMN 与“光感受器炎”和“视网膜色素(RP)上皮炎”(图1C) ，涉及视网膜色素上皮(RPE)。收集符合 PAMM 和 PEWDS 临床标准的对照组患者的人口统计学资料。所有对照组患者在基线和随访期间接受与 AMN 患者相同的眼科评估。

2.3 统计分析

使用 IBM SPSS 22.0(SPSS Inc. ，Chicago，IL，USA)进行统计分析，并使用 GraphPad Prism 6开发图形。结果以平均值 ± 标准差(SD)表示，百分比的置信区间为95% 。定性数据采用卡方检验和费舍尔精确检验进行比较，定量数据采用独立样本 t 检验和配对样本 t 检验进行比较。P 值 < 0.05的差异被认为具有统计学意义。

结果

在2020年 SARS-CoV-2大流行期间，有11名患者发生AMN，而2019年只有1名患者。在11例 AMN 患者中，女性10例(91%) ，男性1例(9%)。患者的平均年龄为26岁(范围: 17-38岁)。AMN 的发病率从2019年的0.66/100.000次显着增加到2020年的8.97/100.000次(p = 0.001)。表1比较了2019年和2020年 AMN、 MEWDS 和 PAMM 之间的发病率变化。虽然 AMN 显着增加，但2019年至2020年间 MEWDS 和 PAMM 的发病率没有显着差异(2019年3.95/100,000次，2020年3.26/100,000次 MEWDS (p > 0.99)与2019年3.29/100,000次和2020年5.71/100,000次 PAMM (p = 0.34))。因此，在我们中心的 SARS-CoV-2大流行期间，AMN 是唯一发病率增加的外部视网膜疾病。

所有 AMN 患者均有暗点，其中8例为旁中心暗点，其余8例为中心暗点(患者2,8,10)。6例患者出现“经典”AMN (患者1,4,6,8,9和11) ，3例患者出现 AMN“ +”伴光感受器改变(患者2,3和5) ，2例患者出现 AMN“ +”伴光感受器和 RPE 改变(患者7和10)。没有病人出现全身性高血压，只有一名病人有糖尿病。所有患者的基线特征总结在表2中。

在四名呈阳性PCR检测的患者(患者2,4,9和11)中，三名患者有“经典”AMN (患者4,9和11) ，一名患者(患者2)有 AMN“ +”与光感受器改变。在这四名患者中，AMN 总是伴随着2019冠状病毒疾病的眼外症状，其中两名患者(4号和11号患者)也服用了口服雌激素/黄体酮。在其他7名没有接受 PCR 检测的患者中，5名无症状(患者5、6、7、8和10) ，2名(患者1和3)有流感或2019冠状病毒疾病的迹象。其中2例(患者1和8)在抗 MOG (髓鞘少突胶质细胞糖蛋白)急性视神经炎发作期间发展为 AMN。此外，其中一名患者(患者1)在 AMN 发作前15天患有脑膜炎。其中一名病人(10号病人)曾接受激光全视网膜光凝治疗，但没有增生性糖尿病视网膜病变(PDR)。一名患者(患者7)在8周前接受了疫苗接种加强剂(Boostrix，抗白喉，破伤风和百日咳) ，并出现偏头痛，面瘫和神经性右手指感觉异常伴随急性视力下降(左眼(OS) > 右眼(OD))。该患者右眼出现 PAMM，左眼出现 AMN“ +”伴 RPE 改变。另一名患者表现为眼球震颤和弱视(患者2) ，这解释了右眼 BCVA 不佳的原因。

彩色眼底摄影，当可用时，是正常的或显示离散的暗红色瓣状病变，而红外 SLO 图像总是显示典型的瓣状低反射性病变，在“经典”AMN 的情况下具有尖锐的边界，在 AMN“加”的情况下边界不明显。FAF 图像正常。所有病例的 OCT B 扫描均显示在红外线 SLO 图像所见的低反射病灶部位 OPL/ONL 水平的高反射病灶。中央区 EZ 在所有“经典”AMN 病例中均正常，但在所有 AMN“正常”病例中均被破坏

OCTA 在8名患者(除了6号，8号和10号患者)中进行了研究，所有患者在深层毛细血管丛(dCP)中的信号都显示出轻微的衰减，其面积小于在红外 SLO 图像上看到的低反射区域。所有病例中浅层和中间毛细血管丛均正常(图2)。此外，在 OCTA 扫描中可以看到CC的一些轻微低反射区域。

随访数据仅适用于7名研究患者(1,2,3,4,6,8和11) ; 这些患者的平均随访时间为128天(范围35-259天)。在三个“经典”AMN 患者(1,6和8)中观察到随访超过4个月的患者，随着相应 ONL 的变薄，EZ 有所改善。在病例2和病例3(AMN“加”) ，光感受器病变消失，黄斑区的整合面恢复。患者5、7、9和10没有随访数据。

讨论

在 SARS-CoV-2引起的肺外表现中，包括视网膜受累在内的眼部表现已有报道。一些报告显示视网膜疾病的病例，主要是血管闭塞事件，如火焰形视网膜出血，棉花斑点和视网膜扇区苍白区域[24,25,26,27]。一例 AMN [12]和其他三例 PAMM 和 AMN 与2019冠状病毒疾病有关[13,14]。

如前所述，AMN 可能发生在登革热[25,27,29] ，流感病毒感染[28]和流感疫苗接种后[29,30,31] ，但这种关联的确切机制仍然是未知的。同样，MEWDS 患者也可能有病毒感染史。事实上，一些与先前感染神经营养疱疹病毒科病毒有关的病例已被描述[32]。有趣的是，与 AMN 相比，MEWDS (这是一种 RP 上皮炎[33]被认为与抗原驱动的炎症反应和免疫紊乱有关)和 PAMM (其机制被认为是缺血性的，涉及 DCP 灌注不足[34])的发病率在我们中心的大流行期间没有增加。这种几乎完全归因于 AMN 的发病率增加提示了可能与2019冠状病毒疾病感染发病机制有关的特定机制。

在跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS)2存在的情况下，SARS-coV-2通过其棘突蛋白与进入受体血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE)-2的相互作用进入宿主细胞。对于 SARS-CoV-2感染引起的2019冠状病毒疾病，建议的机制包括: 1ーー病毒介导的细胞损伤; 2ーー由于与病毒进入有关的 ACE-2下调而导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)失调，从而导致血管紧张素 I 和血管紧张素 II 的切割减少; 3ーー内皮细胞损伤和血栓形成炎症; 以及4ーー由于病毒抑制干扰素信号传导、 T 细胞淋巴细胞耗竭和促炎细胞因子(特别是白细胞介素(IL)-6和肿瘤坏死因子-α (TNF)-α 的产生而引起的免疫应答和过度炎症失调。

有趣的是，在眼睛中，ACE-2受体表达在视网膜神经节细胞、内丛状层、内核层和感光细胞外部。另一方面，TMPRSS2也在多种视网膜神经元细胞、血管和血管周细胞以及视网膜 Müller 神经胶质细胞中表达[35]。ACE-2受体在人类和啮齿动物脑中的星形胶质细胞和少突胶质细胞中也有表达[36] ，在小胶质细胞中也有表达[37] ，提示可能有病毒进入视网膜细胞。事实上，在一些死于2019冠状病毒疾病的病人的视网膜中发现了 SARS 冠状病毒 -2 RNA。

除了视网膜上的这些基因表达外，2019冠状病毒疾病还可以引起控制脉络膜血流的自我调节系统失调。这与我们的两名患者在抗 MOG 急性视神经炎发作期间出现 AMN 的观察结果一致，因为已知一些脉络膜神经有髓鞘[39]。因此，脉络膜神经髓鞘化改变可引起视神经炎和脉络膜灌注改变。Deschamps 等人认为，在急性视神经炎的病例中，尤其是那些与 MOG 抗体相关的病例中，检查相关的 AMN 是必要的[26]。此外，在2020年，Zhou 等人发表了第一例 SARS-CoV-2感染和 MOG-IgG 抗体介导的急性视神经炎患者[40]。由于氧气和营养物质的供应取决于脉络膜血流量，因此预计脉络膜血流量调节的任何变化都可能导致外层视网膜受损，特别是过度氧化，使视网膜暴露于氧化损伤。

急性2019冠状病毒疾病性坏死的另一个可能机制可能是由 SARS-CoV-2引起的过度炎症反应，其中包括许多炎症细胞。有趣的是，常驻小胶质细胞被称为先天性免疫细胞，在组织学上发现在眼睛周围的视网膜血管和脉络膜。失调的巨噬细胞/小胶质细胞反应可能损害宿主，如在严重感染诱导的巨噬细胞活化综合征中所见，包括感染相关病毒 SARS-CoV-2。OPL 的高反射率可能是这种激活与邻近组织(即光感受器和更严重的 RPE)损伤相关的间接信号[41]。此外，在我们的系列研究中看到的 AMN 亚组的光感受器和 RPE 炎症损伤可能是由 AMN 综合征内由直接病毒介导的外视网膜细胞损伤引发的更强烈的巨噬细胞/小胶质细胞活化引起的，视网膜深层毛细血管丛中的内皮细胞损伤和血栓炎症。重要的是，小胶质细胞和视网膜神经胶质 Müller (RMG)细胞的相互作用也可以解释在 Z 形 RMG 细胞区域 AMN 病变的位置[42]。因此，我们推测AMN的显著增加可能是由于 SARS-CoV-2引起的脉络膜血流自我调节系统失调和/或驻留小胶质细胞的不适当激活[43]。

最后，我们相信血栓栓塞事件也可能在 SARS-CoV-2诱导的 AMN 中发挥重要作用，这可能解释了在这种特殊情况下的视网膜表现。事实上，与 Zhang 等人相似，2019冠状病毒疾病可能导致凝血障碍，D- 二聚体水平和纤维蛋白原降解产物增加，从而导致远端缺血[44] ，我们强烈认为病毒诱导的内皮损伤可能是2019冠状病毒疾病发病的关键机制在我们的经典 AMN 形式，这可能对应于深层毛细血管丛水平的微血管病损伤。这个结论与 Colmenero 等人在评估冻疮病变时讨论的结论相似。他们发现，在 SARS-CoV-2大流行期间常见的这些病变在组织病理学上对应于肢端缺血性病变，并且是由于内皮中存在病毒颗粒，并且有血管损伤的证据[45]。这些发现反映在我们的病例中，在 OCTA 扫描中可以看到绒毛膜反射减弱的区域。

我们的研究有几个局限性。首先，它包括一个相对较小的患者样本，这是由于 AMN 的低发病率。其次，其回顾性和单中心设计不一定允许将数据外推到一般人群。第三，数据收集的持续时间较短，这与2019年大流行相对较近开始有关。最后，我们的7个病人无法进行2019冠状病毒疾病测试，这部分是由于在介绍时缺乏测试，这可能系统性地使我们的结果有偏差。因此，进一步的双重掩盖多中心前瞻性研究对于充分验证我们的结果至关重要。

总之，我们观察到，在2019冠状病毒疾病大流行期间，我们医院的急性髓细胞性白血病发病率显著增加。病毒引起 AMN 的确切机制尚不清楚。提出了不同的致病假说，包括凝血异常、炎症过度和免疫失调。需要进行大规模的多中心研究，以确定2019冠状病毒疾病和AMN之间的联系。

参考

Azar G, Bonnin S, Vasseur V, Faure C, Salviat F, Clermont CV, Titah C, Farès S, Boulanger E, Derrien S, Couturier A, Duvilliers A, Manassero A, Hage R, Tadayoni R, Behar-Cohen F, Mauget-Faÿsse M. Did the COVID-19 Pandemic Increase the Incidence of Acute Macular Neuroretinopathy? J Clin Med. 2021 Oct 28;10(21):5038. doi: 10.3390/jcm10215038. PMID: 34768555; PMCID: PMC8585041.