【小A杂谈】分子魔术 结语 – 自由探索整个化学空间

【小A杂谈】分子魔术 结语 – 自由探索整个化学空间

 

杂谈 [A6]

A6-1 关于前三期的总结

A6-2 自由探索的魅力

A6-3 启航

A6-1 关于前三期的总结

日月如梭。转眼间，写作“分子魔术”系列专栏第一期的草稿已经是一年前的事情了。在这段时间里，世界发生了不少变化，而笔者（作为一个生物）必然也发生了一定的变化。但不变的是，笔者依然愿意断断续续地写作专栏——不是去探讨任何具体的问题，而是去寻找未解决的、能激发兴趣与灵感的问题。

偶有闲暇，是时候对“分子魔术”系列专栏做一个简单的总结了。

在第一期中(CV17878444)，循着合成化学家们的愿景，并借用“化学空间”的概念，我们将结构相似的化合物集合比喻成星系，将“分子编辑”[1]这类快速化学转化成比喻成星系之间的虫洞：

物质合成就像星际旅行，如果无法任意从一个星系快速前往另一个星系，对于那一次次遥远的航行，我们又要如何到达呢？现在的“化学空间技术”，远不能满足我们在任意两点间随意“瞬移”，因此寻找任意一段行程的最优解往往受到极大的、人为的限制……从更一般的角度来说，分子之间存在着广泛的、隐藏的相似性，这些相似性暗示着未开发的、逻辑上具有潜力的化学转化。

因此，“在不违背基本原理的基础上，重新认识每一根化学键、每一个结构片段的潜力”，就是完全“正当”的科学研究，具备“纯粹”的科学意义，似乎摆脱了实用的桎梏。

然而，可能是由于第二期(CV20381760)写于艰难的时期，除了做了一些文献的跟进，那些文字又重新显露出非常实用的倾向：

经历了与病毒的战争后，我们比任何时刻都需要这些新方法来加速药物的研发。从药物化学的角度来说，“分子”是“药物”的实体，而“分子编辑”是“药物骨架跃迁”的现实手段——如果在计算机上“畅想”的那些结构变化都能立刻变为现实，药物分子的活性优化将会变得多么触手可及！……从更大层面来说，技术和应用的促进关系应当是双向的，药物化学不能坐等合成化学的进展……合成化学也不能对毫不关心药物化学的需求……今日象牙塔里冷漠地独善其身，等来的可能只会是他日更多生命的陨落。

随后的第三期(CV20709550)，笔者仍然在关注药物化学的需求。回过头看，如果说这期专栏中又什么真正有意义的东西，那就是笔者悄然改变了对“官能团”的看法：

“官能团”（FG, Functional Group）的提法，本质上是用于指示分子在这些部位的反应活性比其他部位高的概率更大。如果人们能为每一种基团找到与其他基团正交的反应性，那么分子的所有部位都可以被随意修饰，而不必特别考虑修饰的顺序和其他部位的干扰，此时基团之间处于反应性平等的地位，官能团存在意义也就消失了。这种美梦在短期内不会变成现实，因为大多数分子中的电子密度本质上是不均匀的……

那么，作为第四期，也是最后一期，在这个似乎复苏着的夏天，我们又要写一些什么呢？

A6-2 自由探索的魅力

在这最后一期中，笔者希望借用《为什么伟大不能被计划》一书的自由探索思想，通过浅析一个具体的“分子魔术”案例，来展示自由探索的魅力。这个案例就是“羰基迁移”[2]，它可将分子中的羰基“移动”到原先位置的旁边。

它的核心是Pd/NBE化学——读者并不需要知道Pd/NBE是什么，只需知道，Pd/NBE最初与“羰基”没有一丁点关系，它完全是基于另一种官能团“烯烃”的化学。然而，最神奇的是，这两种化学在某一个时间点就这么联系在了一起。

人们在感叹这样的“魔术”时，往往忘记了Pd/NBE的研究可以追溯到1982年的一篇工作[3]（而并非1997年那篇众所周知的工作[4]）。没有四十多年来无数学者的辛勤耕耘和积累（甚至有一些工作是枯燥无味的陈述或拓展），以及作者团队对该体系的多年深耕，就不会有今天人们所看到的“羰基迁移”，而他们最初在研究Pd/NBE时，都不会怀着任何有关“羰基迁移”的念头。此外，对于另一部分非常了解Pd/NBE的人来说，他们看到的是该体系的一种扩展和延伸，“羰基迁移”好像就这么“自然而然地”被实现了。这两种观点都是合理的，只是看待事实的角度不同，谁都不代表事实的全部。

可能在许多人的认知中，科学研究就像啃硬骨头，科学家都像偏执狂，必须死盯着一个高大上的目标，动用全部的人力物力去砸它。有些时候，对于一部分类型的研究，这是有效的。然而，实现“羰基迁移”这类转化仅仅是像完成一幅拼图，在达到这一目标之前，人们都只能看到零散的砌块（在Pd/NBE化学中，从芳基底物向烯基底物的拓展[5]，对试剂兼容性的理解[6]，对NBE的结构改造[7]，都是非常重要的砌块），甚至人们对“要不要实现羰基迁移”或“能不能实现羰基迁移”都充满疑问。只有当“羰基迁移”最终实现后，人们才得以窥见这幅拼图的全貌。

因此，想要发现“羰基迁移”这类反应，最好不要抱着“羰基迁移很有价值，我们一定要实现羰基迁移”的想法，否则可能无法实现“羰基迁移”，或者只能实现某种冗长、拙劣、堆砌式的“羰基迁移”。同理，如果人们想要发现更多的“分子魔术”，就意味着去包容那些在初始阶段现实意义不明的研究——基础研究，不是像画好了表格往里填数字那样。

 

A6-3 启航

有人认为，合成的黄金时代已经结束了，今后将沦为工具。这句话就像“科学是神学的婢女”一样令人窒息。笔者认为，这种观点的出现也许只是暂时丧失了目标和信心（但愿如此）。

（纯粹的）合成本质上只负责证明两点之间路径的存在性，但（应用的）合成确实可以做工具——那是现实需求的事情，是一种实用主义支持下向自然（无可厚非）的物质索取(CV16961648)。在大众心目中，在化学扮演的更多是一个“征服与改造”世界的角色。这种观点在一些人心中甚至已经演变成，基础化学研究不是去探索什么自然规律，而是一定要有什么造福于人类的回报才应该被支持，可能就连“羰基迁移”也不能幸免。人们首先想到的可能是“羰基迁移可以省去很多合成的步数，从而提高分子的合成效率”，其次才是“羰基迁移很有趣”。当然，事情目前还没有那么悲观，至少现阶段大部分心中是两者皆有。

一些陈旧的有机化学讲义喜欢用岩沙海葵毒素说事情，以此证明世界上没有合成不出来的分子了，进而对合成的价值盖棺定论。但这就好比，环球旅行完成了，于是就专心经营好我们的母星地球就好，不需要去探月、探火星、飞出太阳系了？对合成效率和实用性追求的思潮[8][9]，对开辟交叉领域的呼唤，可能恰恰是这种迷茫的产物，这都是正常的。

在第二节里，笔者一直试图否认设立目标的意义，然而，相比安于现状、“甘做工具”的虚无感而言，还是呼唤一些“不切实际”的目标更令人安心。现在，合成化学需要一个真正的飞跃，并且它好像也到了要飞跃的临界点。也许在这个飞跃中，过去完全无法实现的转化将爆炸式地涌现。近200年的有机分子合成史，终于把我们带到了未知的海边。即便是再不敏锐的化学工作者，也能远远嗅到海风的气息了，但海面近处的情形，只有一部分人略知一二，至于海有没有尽头，海的另一岸是什么，再没有人知道了——甚至质疑它们的存在，这都再正常不过。既然物理学、生物学都有一些“终极问题”，那么依然借用“化学空间”的概念，笔者指出一个在合成化学领域今生今世都无法见证它实现的问题：

 

探索化学空间中任意两点通路的存在性、多样性和最优解

 

这个问题绝不是笔者自行提出，这是所有合成化学家内心潜在的愿望，笔者只是大言不惭地复述了一遍。作为21世纪的智人，我们有何底气呢？

既然说“任意两点”，意味着我们已经默认化学物质之间的转化（在元素守恒原则下）是普遍的。在这点上，物理学是化学忠实的老朋友，他已经告诉我们：如果从反应物到产物能量下降是最好的；如果能量上升，我们可以耦合进别的反应，或者向其输入能量（例如光、电），剩下的事情只是去找到具体的方案。因此，这个“存在性”不是哲学意义上的存在性，而是能否运用化学手段使之成为现实的含义。“任意两点”不仅包含简单分子到复杂分子，也包含复杂分子之间的转化（即目前通常称之为“半合成”的方法）。同时，它也将定点突变分子中的任意元素（原子、化学键、立体信息[10]等）的“分子魔术”囊括在内。

“多样性”意味着包容从A到B的多种途径，而不是仅仅用现实层面的效率去评判高下，因为所谓的“最优解”，也仅仅在现实约束条件下的才有意义。例如，历史上有机化学品的成本高低很大程度上取决于动物和植物的资源的稀缺性，因为它们高度依赖种植、提取、发酵等操作获得，而基于石油化工的合成工业打破了这一约束。如果我们改用其他来源，例如生物质，那么每种化学品的成本就会变得不同。而如果人类未来有幸能够获取其他星球上的资源，那么“主流“的化学又是另一种面貌。总之，”基础原料“并不总是等同于”简单分子“，现实条件总是在改变，而不变的是科学的方法和规律。盯着近处，我们只能看到工具；唯有望向远处，我们才可能持续拥有新的科学。（真正的、原理上约束毕竟是少数，例如在我们的认知范围内，轻元素大体上比重元素更丰富，这是宇宙中元素形成的物理规律。）

未来，随着越来越多“化学空间技术”的积累，分子转化可能变得的高度抽象化，甚至跳出化学家的直觉，即使聪明的大脑可能也无法立刻窥探到转化的奥秘。幸运的是，人类已经过了那个仅仅依靠自己的大脑和四肢就去和自然较劲的时候了，我们已经能够使用一些方法去评估分子的复杂性[12]。

回到现实中来，不难发现，完全穷尽地探索的化学空间在短期内不太可行，也不总是必要的。如果芳烃、萜类、氨基酸还存在于地球上，有什么理由抛弃掉它们，而去探索其他通路？在现阶段，效率的评估和追求仍然很重要，效率的大幅提升可以给予人们很大的信心。笔者仅仅是说，它们不是唯一的目标，或者终极目标的全部。笔者不知道物理意义上的星际旅行还有多远，但在人们构想出的化学空间里，在不远的将来，人们非常有希望能建立畅通的星际网络——首先是持续获取物质世界转化的秘密，其次是为人类永恒地存在于茫茫宇宙中提供初步的保障。

生命短暂，而世界无穷。今日的豪言壮语，都是理想主义头疼脑热的高烧，就让它们淹没在起航的汽笛声中去吧。

“我不会追随小路的方向，而是前往无人踏足之地，留下自己的足迹。”

【本系列完】

参考阅读

[1] 近期评述：10.1038/d41586-023-01735-1

[2] www.x-mol.com/news/731749

[3] 10.1016/S0022-328X(00)95277-X

[4] 10.1002/anie.199701191

[5] www.x-mol.com/news/119262

[6] www.x-mol.com/news/503240

[7] 10.1021/jacs.0c09193

[8] 10.1021/jo1006812

[9] www.x-mol.com/news/6217

[10] newsletter.x-mol.com/news/830555

[11] www.x-mol.com/news/17572

[12] 任举一例：10.1126/science.abn8343

最后更新2023.07.22