补充这种氨基酸，你就能长寿！Nature子刊最新发现......

科学开展蛋白质与氨基酸限制，已被证实具有良好抗衰功效：遵循低蛋白摄入饮食的中年人群罹患心血管、癌症等疾病风险更低[1-3]，饮食中限制蛋氨酸与BCAA（亮氨酸、异亮氨酸与缬氨酸的统称），改善了胰岛素抵抗、氧化应激增加等多种衰老标志[4-6]。

但氨基酸家族中也有例外，丝氨酸便是其中之一。近日，湖北大学生科院余希岚/李珊珊教授团队发现，丝氨酸，而非其下游代谢物（如甘氨酸），能有效延缓血管内皮细胞的衰老[7]。

该长文研究“Phosphoglycerate dehydrogenase delays cell senescence by promoting PKM2-mediated histone H3T11 phosphorylation”发表于权威期刊Nature Communications，湖北大学博士生吴银盛为第一作者，余希岚教授与李珊珊教授为通讯作者。

图注：磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）激活PKM2磷酸化组蛋白H3T11，改善细胞衰老

就此次成果，我们有幸与余希岚教授开展沟通，并邀请到研究一作吴银盛博士，以直播连线方式讲述本次亮点研究。直播中，吴博也将与我们互动解答研究相关疑问，欢迎大家收看，直播时间：今日19：30。可咨询助理：timepie10

此次研究中，通过大量基因测序数据分析，在衰老的血管内皮细胞中，研究人员们发现，糖酵解（生物细胞糖代谢的第一步）衍生的丝氨酸合成活动明显下降，途径中关键的磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）活性被显著下调。

而当激活PHGDH或补充丝氨酸（而非其代谢物）后，细胞衰老得到了显著改善。

图注：PHGDH介导的丝氨酸代谢有效延缓了血管内皮细胞的衰老

进一步分析，学者们终于成功定位“丝氨酸延缓细胞衰老的靶点”——丙酮酸激酶PKM2，并发现PHGDH-PKM2-H3pT11信号通路在调控血管内皮细胞衰老中发挥重要作用，将糖酵解、组蛋白表观遗传修饰两大重要的生命活动与衰老密切联系在了一起。

图注：PHGDH-PKM2-H3pT11轴调控衰老的模型

PHGDH与PKM2相互作用，从而阻止PCAF催化的PKM2 K305与随后的自噬降解。PHGDH还可以增强p300催化的PKM2 K433乙酰化并促进PKM2核易位。PHGDH与PSAT1和PSPH一起提供局部丝氨酸以刺激PKM2磷酸化H3T11，并调节衰老相关基因。

*注：PCAF（P300/CBP相关因子）；PKM2 K305（PKM2 K305乙酰化位点）；PSAT1（磷酸丝氨酸氨基转移酶）；PSPH（磷酸丝氨酸磷酸酶）

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当时光派成员与余希岚教授沟通“如何发现并验证了PHGDH和PKM2之间的相互作用和功能”时，余老师表示：“内皮细胞PHGDH被抑制后，单纯添加丝氨酸其实无法让加速衰老的细胞完全恢复正常，于是我们推测PHGDH可能具有除产生丝氨酸外的非代谢功能。我们利用免疫共沉淀联合蛋白质质谱的技术，对PHGDH相互作用的蛋白进行鉴定，确定了PKM2。随后我们对PHGDH和PKM2之间的调控关系进行了深入的探索，通过各种生物化学与细胞生物学的手段，我们发现了PHGDH可以调控PKM2的稳定性和核定位。”

其实，本次发现并非是一时之功，早在2015年，余希岚教授课题组于期刊Molecular Cell发文，证实酵母中PKM2的同源物Pyk1和PHGDH的同源物Ser33存在相互作用[8]。今日这项新成果则将研究对象拓展至哺乳动物，对人类而言，更具参考价值。

图注：丝氨酸和SAM反应复合物SESAME通过感知细胞代谢调控组蛋白修饰

研究之外，成员也向余老师咨询：“在实际生活中通过外源补充丝氨酸能否收获健康益处”，余老师表示，细胞与小鼠实验已经证实外源补充丝氨酸能够促进健康衰老，可能不久后人体层面的逐步探索会给出答案，去实现丝氨酸促进健康衰老的临床转化。

这项研究，从糖代谢，这一人体生命支柱性过程，为我们提供了找寻或开发潜在抗衰老药物的新思路，也帮助我们更深刻认识细胞衰老，这一极为经典的衰老标识与干预靶标。

正如余希岚老师所言：“事实上，细胞衰老的一大标志就是细胞代谢的转变，我们的研究也恰恰给这一理论提供了部分证据。早在今年1月份的时候，哈佛医学院的David Sinclair研究团队发表的两篇Cell，都指出表观遗传信息的丢失是衰老的主要驱动因素，而我们提出组蛋白H3T11磷酸化的下降导致细胞衰老的模型与这项工作也呈现出完美的契合。”

图注：哈佛大学David Sinclair组[10]，指出表观遗传改变是驱动衰老的重要因素

针对本项研究，想要了解更多细节发现，或希望与学者交流解答心中疑惑？我们特邀此次成果第一作者湖北大学吴银盛博士莅临时光派“对话作者”直播间，直播时间：今日19：30。可咨询助理：timepie10

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参考文献

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[2] Lagiou, P., Sandin, S., Lof, M., Trichopoulos, D., Adami, H. O., & Weiderpass, E. (2012). Low carbohydrate-high protein diet and incidence of cardiovascular diseases in Swedish women: prospective cohort study. BMJ (Clinical research ed.), 344, e4026. https://doi.org/10.1136/bmj.e4026

[3] Levine, M. E., Suarez, J. A., Brandhorst, S., Balasubramanian, P., Cheng, C. W., Madia, F., Fontana, L., Mirisola, M. G., Guevara-Aguirre, J., Wan, J., Passarino, G., Kennedy, B. K., Wei, M., Cohen, P., Crimmins, E. M., & Longo, V. D. (2014). Low protein intake is associated with a major reduction in IGF-1, cancer, and overall mortality in the 65 and younger but not older population. Cell metabolism, 19(3), 407–417. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2014.02.006

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[7] Wu, Y., Tang, L., Huang, H., Yu, Q., Hu, B., & Wang, G. et al. (2023). Phosphoglycerate dehydrogenase activates PKM2 to phosphorylate histone H3T11 and attenuate cellular senescence. Nature Communications, 14(1), 1-21. Retrieved from https://www.nature.com/articles/s41467-023-37094-8

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[9] Wang, K., Liu, H., Hu, Q., Wang, L., Liu, J., & Zheng, Z. et al. (2022). Epigenetic regulation of aging: implications for interventions of aging and diseases. Signal Transduction And Targeted Therapy, 7(1). doi: 10.1038/s41392-022-01211-8

[10] Yang, J., Hayano, M., Griffin, P., Amorim, J., Bonkowski, M., & Apostolides, J. et al. (2023). Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging. Cell, 186(2), 305-326.e27. doi: 10.1016/j.cell.2022.12.027