细胞经典“花样死法”铁死亡——细胞器作用之内质网
前几期内容主要介绍了线粒体和溶酶体在细胞铁死亡发生过程中的作用，本期小恒带大家了解一下另外一个跟铁死亡密切相关的细胞器——内质网参与铁死亡的机制。
正常情况下，内质网(ER)是蛋白质合成和加工以及脂肪分泌的中心细胞器。内质网应激触发未折叠蛋白反应，以恢复蛋白质稳态。但若细胞未能恢复稳态，就会触发细胞死亡[1]。ER应激在细胞铁死亡过程中起双重作用(图4a)。铁死亡诱导剂erastin可以通过激活真核细胞翻译起始因子2A(EIF2A)/激活转录因子4(ATF4)途径来诱导显著的内质网应激反应[2]。一方面，ATF4介导的HSPA5表达阻止了Gpx4的降解，从而增加了对细胞铁死亡的抵抗力[3]。ATF4介导的膜转运蛋白SLC7A11上调也与细胞铁死亡抵抗有关[4]。另一方面，ATF4介导的谷胱甘肽降解酶CHAC1的转录表达增强了细胞铁死亡[5]。因此，ATF4靶基因的多样性赋予了ATF4在铁死亡中的多种生物学功能。除此之外，内质网应激相关的钙离子内流触发内吞相关复合物ESCRT-III在质膜中的积聚，以防止铁死亡期间的膜损伤[6]。
几种ER蛋白在调节铁死亡敏感性方面发挥着广泛的作用。STING1是内质网上的一种跨膜蛋白，可以将细胞核或线粒体的氧化反应翻译成一种铁死亡性反应(图4b)。铁死亡细胞释放的氧化核酸基8-羟基鸟嘌呤(8-OHG)已被确定为巨噬细胞中STING1依赖性先天免疫活性的配体[7]。扎西他滨或erastin引起的线粒体损伤可以通过自噬或线粒体融合这些复杂途径来诱导STING1依赖性铁死亡[8]。作为一种负反馈机制，无限制的脂质过氧化可能会减少STING1从内质网到高尔基复合体的运输，以及随后通过其羰化而产生的免疫反应[9]。综上所述，STING1在调节细胞铁死亡中发挥了多功能作用。
ER蛋白可以阻断铁死亡，如硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)。单不饱和脂肪酸MUFA的生物合成需要SCD，SCD竞争性地抑制PUFA介导的铁死亡[10]。SCD的表达受多种因素的调控，包括转录因子、激酶、低氧和营养信号(图4C)。固醇调节元件结合转录因子1(SREBF1)是一种调节脂质代谢的核转录因子，可通过诱导SCD表达抑制细胞铁死亡[11]。SREBF1-SCD途径对铁死亡的抑制也可以通过激活磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶(PI3K)-AKT-MTOR信号来实现[12]。丝氨酸/苏氨酸激酶11(STK11)和Kelch样ECH相关蛋白1(Keap1)的突变可导致癌细胞抵抗铁死亡反应产生，这部分也是通过上调SCD实现的[13]。因此，SCD抑制剂和铁死亡诱导剂的结合是近年来被看好的抗癌治疗潜在策略。
除了铁之外，锌离子也能引起铁死亡。溶质载体家族39成员7(SLC39A7，也称为ZIP7)是一种常驻的ER蛋白，介导锌从ER到胞浆的运输，是铁死亡的启动子(图4D)[14]。SLC39A7的抑制触发了内质网应激相关基因的表达，例如同型半胱氨酸诱导的带有泛素样域1的ER蛋白(HERPUD1)，从而驱动细胞对铁死亡反应的抵抗[14]。这些研究不仅揭示了内质网应激在介导锌诱导的铁死亡中的作用，也对铁死亡完全由铁依赖性氧化还原反应主导这一经典理论提出挑战。
内质网作为铁死亡过程中最关键的脂质过氧化部位[15]，其参与铁死亡的上述这些机制或许值得更深入的探索。下期内容小恒将继续带来其他相关细胞器在铁死亡过程中的作用，感兴趣的小伙伴可以留意一下～ 汉恒专营工具病毒十余载，可定制用于铁死亡研究的质粒以及病毒工具等产品，如有技术问题或产品订购需求，欢迎随时咨询！
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