今天介绍的是环曲病毒(Torovirus)。

简介

      环曲病毒(Torovirus)是尼多病毒(Nidovirus)中冠状病毒家族的一种病毒。它们主要感染脊椎动物，尤其是牛，猪和马。与该属有关的疾病包括肠胃炎，常见于哺乳动物。环曲病毒是环曲病毒的唯一属，仅包含一个亚类，即雷尼托病毒(Renitovirus)。

      第一种环曲病毒的发现可以追溯到1970年代。 在患有严重腹泻的一匹马的直肠样本中意外发现了马环曲病毒（EToV）。 后来在1979年在布雷达（Breda）的一家奶牛场进行调查时发现了“布雷达”牛环曲病毒。 他们有几只小牛患有严重的腹泻长达数月之久。1984年，用电子显微镜（EM）技术在患有肠胃炎的人类患者中检测到了环曲病毒样颗粒。

病毒学特征

病毒结构

        环曲病毒（ToV）是单链正义RNA病毒，其带有带有基质蛋白的包膜，通常与牛甚至人类的肠道感染相关。 这些病毒似乎在全球范围内发生，欧洲，美洲，新西兰和南非等大洲的国家都报告了ToV的发生。环曲病毒颗粒通常具有螺旋和对称的核衣壳，其被盘绕成空心圆柱形。 直径约为23 nm，平均长度为104 nm，其中每个转弯周期的间隔为4.5 nm。ToV是多形的，大小范围从100nm到150nm，棍状产物从衣壳延伸。在环曲病毒中也发现了呈环形对称，呈环形的核衣壳。在各种种类的环曲病毒中，仅马环曲病毒（EToV）可以在细胞培养基中生长，因此对EToV的研究最为广泛。 牛环曲病毒（BToV）肠道细胞的免疫荧光研究和形态学信息显示，EToV和BToV之间存在相似之处。

        环曲病毒与冠状病毒具有一些共同特征：它们都是圆形的，形状多变，被膜包裹的病毒，直径为120至140nm。

基因组

        环曲病毒是具有单链正义RNA的病毒，总长度约为25-30kb，它们具有复杂的复制机制，包括使用亚基因组mRNA，核糖体移码和聚合酶停顿。 环曲病毒的基因组长度约为28.5 kb，主要由一个基因复制酶基因（20.2 kb）组成。 该基因包含两个开放阅读框，ORF1a和ORF1b，它们编码蛋白质pp1a和pp1b。 PToV（猪环曲病毒）的第一个基因组序列于2014年在中国上海完成。发现猪环曲病毒的基因组长度为28301bp，与牛环曲病毒基因组具有79％的序列同一性。

生活周期

       牛，猪和马是环曲病毒的天然宿主，据认为是通过粪-口途径感染的。环曲病毒基因组编码各种结构蛋白，例如刺突（S），膜蛋白（M），血凝素酯酶（HE）和核衣壳（N），这为它们提供了感染和完成其生命周期所必需的结构特征。BEV物种中的前三个蛋白质编码区被删除，这使它们能够在细胞培养物中生长，而其他物种不能在细胞培养物中生长。环曲病毒基因组的最初三分之二具有两个开放阅读框ORF1a和ORF1b。ORFb1包含一个域，该域编码病毒转录和翻译所必需的酶，例如RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）和解旋酶（Hel）。

        环曲病毒的生命周期涉及受感染宿主细胞内的复制。 这些病毒主要发芽进入细胞质中高尔基池的腔中。EToV可以在高尔基体的各个部分以及细胞外区域看到。这些病毒在细胞外区域的核衣壳具有特征性的环形，而这些核衣壳在出芽到宿主细胞之前是棒状的，这表明在病毒的成熟阶段发生了一些形态变化。 此外，还发现BToV和EToV的核衣壳积聚在被感染细胞的细胞核中。

病理与诊断

        在牛中，该病引起腹泻和全身症状，例如发热，嗜睡和厌食。 在小牛中，它可能会导致神经系统症状，并在某些情况下导致死亡。 如今，临床上有许多针对环曲病毒感染的诊断技术，例如血凝（HA），酶联免疫吸附测定（ELISA），免疫电子显微镜，血凝抑制试验（HA / HI）和核酸杂交。感染人类的大多数环曲病毒可能与BRV或BEV密切相关，并且与某些肠道疾病或感染的任何先前病史有关。 这也是分子技术被认为比血清学检测更有前景的原因。 猪可以被感染而没有任何肉眼可见的迹象和症状。

        病毒感染的诊断涉及电子显微镜，ELISA或血凝抑制作用。

治疗

        可以给予支持治疗以防止脱水和继发感染。 控制依靠良好的生物安全措施，包括迅速隔离和消毒场所。 由于环曲病毒感染通常与严重的腹泻有关，因此经常导致脱水。 最常见的治疗方法包括为年轻患者提供液体疗法，因为这种感染在年轻人口和牛群中最为常见。 尚无此类针对弓形病毒感染控制的具体预防措施。 良好的卫生和生物安全措施可有效预防环曲病毒感染。 此外，估计剂量为500毫升/天的患者可以服用含抗体的初乳。由于病毒的来源与牛的肠道疾病有关，因此大多数被研究的自然感染过程都是在牛中进行的。 在与牛感染有关的实验中，结果表明该病毒通常在常规条件下自行传播。 犊牛的最初症状表明在感染的前2至3天出现腹泻。 多数小牛有轻度脱水，少数有轻度发烧。 然而，没有一个病例需要任何治疗干预，并且通常通过改变感染小牛的饮食来治疗。的一项研究发表了一项研究，其中环曲病毒呼吸道感染主要出现在生命的第一个月，而在秋季的高峰期则出现在4至6个月的年龄。 在所有这些感染中，约25％的感染会导致猝死。 除了腹泻，肺炎和呼吸系统问题等其他原因外，在某些偶然病例中也有中枢神经系统相关症状的报道。研究还显示，感染环曲病毒的幼小牛需要进行液体疗法，因为它们的体冷在感染过程中会严重脱水。 但是，如果不存在任何其他感染，则成年人无需任何外部治疗即可通过其免疫反应恢复。 许多研究人员还建议，消毒和加热灭菌很容易破坏病毒，但到目前为止，尚无科学数据或此类结果的报告。

人环曲病毒

       1984年，在患有肠胃炎或严重腹泻的人类患者中观察到了环曲病毒样颗粒。随后，来自世界各地的许多案例研究开始兴起。 美国，法国，荷兰，加拿大，英国，印度和巴西的科学研究报告了类似环曲病毒的颗粒（ToVL）。据报告，ToVL的存在主要在严重腹泻的儿童和成人中。人环曲病毒（HuTV）一词通常用于描述ToVL颗粒。 由于HuTV和BoTV有很多相似之处，因此在检测和区分这两种菌株时遵循某些标准。 过去已经进行了许多研究，将环曲病毒与其致病性联系起来。在儿童以及成人中，在各种肠道疾病中都发现了环曲病毒。环曲病毒粪便排泄的研究得出结论，在206例检查的病例中，约有72例（35％）病例中发现了环曲病毒。与轮状病毒(Rotavirus)感染相比，环曲病毒在免疫功能更弱的人群中更为常见。 环曲病毒感染的特点是呕吐减少和血性腹泻增加。 免疫系统的抗体反应主要发生在未免疫受损的成年儿童中。除肠胃炎外，在坏死性小肠结肠炎（NEC）婴儿中也发现了环曲病毒。但是，在同一项研究中，与环曲病毒阴性NEC患者相比，在环曲病毒阳性患者中疾病的严重程度和死亡率没有受到太大影响。

致病机理

        牛环曲病毒被建议主要具有两种不同的血清型：牛环曲病毒血清型1（BoTV-1）和牛环曲病毒血清型2（BoTV-2）。BoTV的两种血清型均具有血凝素，该血凝素与小鼠和大鼠的红血球发生反应，但与人的红血球不发生反应。 在36°C下90分钟后，BoTV不会从大鼠红细胞上洗脱下来。 牛环曲病毒的两种血清型均具有血凝素，通常与啮齿动物中的红细胞发生反应。迄今为止，尚无证据表明与人红细胞发生反应。 虽然，最近的许多研究表明，在人类中存在与许多其他肠感染，腹泻和肠胃炎等病症相关的环曲病毒。

       目前尚不清楚该病毒引起腹泻的确切机制，但研究表明，这可能是由于小肠和绒毛隐窝以及大肠表面隐窝肠上皮细胞的感染和死亡所致。 人们还说，水样腹泻可能是由于结肠损伤导致大肠细胞对水的吸收减少所致。 在牛物种中，特别是在犊牛生命的初始阶段（约4至6个月大），已经广泛研究和探究了轮状病毒存在的致病性。一旦BoTV被动物经口或鼻接种，它会感染绒毛的上皮细胞，然后扩展到消化系统的各个部分，如空肠，回肠和结肠隐窝的大肠。 最终导致腹泻并在24-72小时内感染。BToV的抗原也已在小肠Peyer's贴片的肠相关淋巴组织的圆顶上皮细胞和Microfold细胞中被报道。一些研究人员建议BToV仅感染吸收性肠上皮细胞。 但是，也有研究人员认为病毒复制可以在隐窝的未成熟上皮细胞中开始，并可能进一步传播到绒毛。

历史

        第一种环曲病毒的发现可以追溯到1970年代。 在患有严重腹泻的一匹马的直肠样本中意外发现了马环曲病毒（EToV）。 后来在1979年在布雷达（Breda）的一家奶牛场进行调查时发现了布雷达病毒/牛环曲病毒。 他们有几只小牛患有严重的腹泻长达数月之久。 1984年，用电子显微镜（EM）技术在人类肠胃炎患者中检测到了环曲病毒样颗粒。  1972年，在瑞士伯尔尼的一匹马中分离出一种病毒。 该病毒不会与抗已知马病毒的抗血清反应，并显示具有独特的形态和亚结构。1982年，从爱荷华州布雷达的小牛中分离出了一种类似的，未分类的病毒。1984年，在人类的粪便中发现了类似于这些病毒的颗粒。1984年在日本仙台市举行的第六届国际病毒分类学大会上，提出了一个新的病毒环曲病毒。但是，该家族目前被归为环曲-白鳊鱼病毒(Tobanivirus)家族。

分类法

       最近对该病毒的分子分析显示，它与动脉病毒和冠状病毒相似，这导致在以前的冠状病毒家族中包括了环曲病毒和动脉病毒。目前，环曲病毒自成一派。 研究人员在对病毒进行分类学分类时观察到了相似性，分子和遗传相似性，病毒体尺寸，行为联系以及其他特征相似性和差异。 在环曲病毒中，与其他成员相比，伯尔尼病毒已在分子水平上进行了广泛研究。  

        1992年，由于结构，复制行为和基因测序的相似性，国际病毒分类学委员会ICTV获得了足够的数据来考虑将环曲病毒归为冠状病毒。

进化

         环曲病毒，冠状病毒和动脉炎均属于尼多病毒，尼多病毒是一组无节段的单链正义RNA动物病毒。尽管它们的基因组大小，宿主范围和复制策略存在差异，但尼多病毒不同物种之间复制酶蛋白序列同一性的相似性确保了它们的共同祖先。冠状病毒和环曲病毒的聚合酶和解旋酶结构域的序列分析和比较揭示了两个家族中40-45％的相同氨基酸，这为两个家族之间进化距离较大提供了证据。