文献学习-放疗等待时间(WT)和放疗结果关系的系统综述及meta分析

摘要

目的

综合与放疗等待时间(WT)和放疗结果相关的直接临床证据。

方法及资料

我们对1975年至2005年间的文献进行了系统综述，以确定描述 WT 与 RT 结果之间关系的临床研究。只有高质量(HQ)的研究，已充分控制混杂因素被纳入主要分析。最初被报道为分类变量的 WT 被转换为基于每个类别中 WT 分布的连续变量。荟萃分析采用固定效应模型进行。

结果

系统综述确定了44项相关研究。对20项局部对照研究的荟萃分析显示，随着 WT，RRlocal 复发/月 = 1.14,95% 置信区间(CI) : 1.09-1.21，局部失败风险显着增加。对于乳腺癌术后放疗，RRlocal 复发/月 = 1.11,95% CI: 1.04-1.19。对于头颈部癌术后放疗，RRlocal 复发/月 = 1.28,95% CI: 1.08-1.52。对于头颈部癌症的确定性放疗，RR-local 复发/月 = 1.15,95% CI: 1.02-1.29。

几乎没有证据表明 WTs 与远处转移的风险之间存在任何联系。对6项 HQ 乳腺癌研究的荟萃分析显示，RR 转移/月 = 1.04,95% CI: 0.98-1.09。对4项乳腺癌 HQ 研究的荟萃分析显示，随着 WT 的增加，生存率没有显着下降，RRdeath/月 = 1.06,95% CI: 0.97-1.16，但在头颈部癌症的4项 HQ 研究中生存率略有下降，RRdeath/月 = 1.16,95% CI: 1.02-1.32。

结论

局部复发的风险随着放疗时间的增加而增加。在某些临床情况下，局部复发率的增加可能导致生存率的降低。RT 的 WT 应该尽可能短。

引言

以前对该领域的几个系统评价，包括我们自己的一个评价，根据现有信息[32] ，[33] ，[34] ，[35] ，[36]得出了一些不同的结论。大多数专注于 WT 与局部控制之间的关系[32] ，[33] ，[35] ，[37] ，其中三个专门处理乳腺癌[33] ，[35] ，[37]。在本综述中，我们采取了更全面的方法; 我们包括了所有类型的癌症，并且我们描述和综合了关于 RT 的 WT 与远处转移和生存概率以及局部控制概率之间的关系的已知信息。本综述还试图纠正方法部分详细讨论的以前研究中的方法学弱点，并包括自我们上次综述以来的四年中发表的一些重要的新研究的结果。

方法和材料

搜索策略

我们首先搜索了1975年至2005年7月期间的索引数据库，包括 PubMed，HealthstAR，CancerLit，使用限于人类的关键词或 Cochrane图书馆(meSH) : “等待名单”，“等待时间”，“延迟”，“间隔”，“时间”，“放疗”，“辐射”，“照射”，“结果”，“局部复发”，“转移”，“生存”在所有语言中。对这些报告的摘要进行了扫描，以排除那些明显无关的内容。接下来，我们对关键文章的参考文献列表进行了手动搜索，以确定在初步搜索中可能遗漏的相关研究。我们还回顾了美国放射治疗与肿瘤学会(ASTRO)和加拿大放射肿瘤学协会(CARO)年会的摘要。如果在不同的报告中研究了相同的患者群体，则使用最近的一个。如果报告提供的信息不完整或描述含糊不清，我们试图与作者联系以获得更多信息。

纳入准则

只有符合以下标准的临床研究被确定为与我们的分析相关: (a)所有患者接受 RT 治疗; (b) WT 用于 RT 的定义，测量和报告; (c)测量和报告以下一个或多个结果: 局部控制/失败，转移，生存，生活质量。在等待放疗期间测量肿瘤生长，但没有测量结果的研究不包括在内。基于观察到的或预期的肿瘤生长率模拟 WT 对结果的影响，但没有直接测量结果的研究不包括在内。

质量标准

我们没有发现相关的随机试验。所有的相关研究都是观察性的。观察性研究的基本问题是，对照组可能与患者相关、疾病相关或治疗相关因素不平衡，这可能影响感兴趣的结果。因此，我们先验地决定将我们的主要分析局限于比较组(即等待更长或更短时间的那些)与与感兴趣的结果相关的其他预后因素相似的研究，或者在适当调整相关预后因素的差异后报告了 WT 与结果之间的关联。我们使用术语“高质量”(HQ)来描述符合这些标准的研究。我们通过解决以下问题来操作这种方法: (a)在比较的患者组中是否充分描述了相关预后因素的分布？如果否，则将研究分类为不高质量(NHQ) ; 如果是，进入问题(b) ，比较组在相关预后因素方面是否平衡？如果是，将研究分类为 HQ; 如果否，进入问题(c) ，报告的结果是否适当地调整了相关预后因素的差异？如果是，则归类为HQ; 如果否，则归类为 NHQ。在所有研究中，分期、分级、 RT 剂量/分次、体积和技术以及全身治疗类型被认为是相关的。切缘的状态被认为与所有术后放疗研究相关。在我们以前的综述[32]中，我们使用了九分制来分类研究的质量，但是我们在这里放弃了这种方法，支持二元 HQ/NHQ 方法，因为我们认为研究设计的某些方面的高分不应该被允许补偿其他设计领域的低分，这可能会独立偏倚结果[38]。

相关研究由四位独立评审员进行评审。最初，四位评审员一致同意44篇论文的质量。最初对其余七份文件的状况存在分歧，通常是由于一名或多名审评员漏掉了案文、表格或图表中的一些关键信息点。所有的分歧都以协商一致的方式解决了。

延迟的定义

WT 被定义为从诊断日期到初次放疗开始放疗的时间间隔，或者从手术日期到术后放疗开始放疗的时间间隔。

在许多原始报告中，没有报告个别患者的 WTs。相反，患者被分为两个或三个组，等待更长或更短的时间，并比较这些组之间的结果。不同研究组之间的分界点各不相同。在最近的一些研究中，研究人员描述了个体 WT，并探讨了其与结果的关系，多变量分析包括个体 WT 作为一个独立的连续变量。

结合这些不同的研究结果提出了挑战。在我们以前的荟萃分析中，我们只能综合研究结果，比较等待时间较长和较短的组的结果，当他们使用一个共同的截止点来分离较长和较短的 WT。没有使用共识截止点的研究不得不被排除在荟萃分析之外。更重要的是，这种方法只允许我们比较经历“更长”和“更短”WT 的患者的结果，并且不允许我们量化每单位时间延迟的影响，这是从临床和政策角度的兴趣量。

数据提取

为了本研究的目的，风险比(HR)和相对风险(RR)被视为效应大小的等效估计值[38]。为了综合不同 WT 变量(例如连续和各种分类表示)的研究结果，我们将每个研究中报告的 WT 效应大小转换为对应于每个月 WT 的连续表示的回归系数(β)和标准误差(SE)。对于具有分类 WT 表示的研究，中位数被分配来反映每个类别的 WT 的中心值。如果原始研究没有提供每个类别的中位 WT，则从类别的边界估计，假设 WT 分布的形状与在安大略省观察到的形状相似，其中完整的数据可用于我们。

(a)对于连续测量 WT 的研究，β 计算为 log (HR) ，相应的 SE 计算为(log (上 CI)-log (下 CI))/3.92。人力资源单位在计算前转换为月。

(b)对于只有两个 WT 组的研究，只提供粗略的结果率，RR 和 CI 从2乘2列联表计算。Β 计算为 log (RR)/((xn-x0) × 3.92) ，相应的 SE 计算为(log (高 CI)-log (低 CI))/((xn-x0) × 3.92) ，其中 xn 表示 n 组水平的暴露量，x0表示参考组的暴露量。如果只提供 p 值，则将 SE 计算为“基于测试的”方法，SE = (logRR)/Zp，其中 Zp 是单位正态检验的值(例如，如果 p = 0.05，则 Zp = 1.96，双尾检验)。

(c)对于两组以上的研究，使用加权回归来估计 β [38]。然后，采用格陵兰和洛格内克描述的方法计算 SE [39]。

meta分析

个体研究的调整回归系数采用固定效应模型进行组合。使用反方差(1/SE2)来衡量个体研究。初步分析仅限于总部研究。进行了包括所有相关研究在内的二次分析，以探讨排除不符合我们充分控制潜在混杂因素的标准的研究的影响。在我们以前的综述中，我们对分析中延迟对局部控制的影响进行了原发癌部位的先验分层。经过反思，我们认为这是不恰当的，因为延迟可能影响局部控制的基本机制在所有类型的癌症中都是常见的。因此，我们一起分析了所有局部控制研究的结果，尽管我们也对特定类型的癌症进行了分层分析。在检查 WT 与总生存率之间的关系时，我们没有结合不同类型癌症的研究结果，因为不言而喻，局部失败对生存的影响主要取决于依赖于主要部位的手术挽救的潜力。

荟萃分析中的同质性假设首先通过卡方统计来评估: Xh = Σw (b-E [ b ])2(Xh 也称为 Cochran’s χ2)[38]。这一统计被认为具有高特异性，但是灵敏度较低[38]。然后用数量 I2来评估异质性的程度。自2003年以来，这一统计数据一直在《 Cochrane 评论》中定期报道，以帮助评估荟萃分析的一致性[40]。I2计算为

其中 Q 是 Cochran 的 χ2[40]。I2可以解释为由于异质性引起的总变异的比例[41]。值大于50% 表明可能存在显著的异质性[42]。使用元回归方法进一步探讨异质性的来源[38]。

为了检测发表偏倚，我们使用 Egger 等人提出的线性回归方法检验了标准漏斗图的不对称性。简要地说，标准法向偏差(SND)与其精度进行了回归。SND 定义为效应大小除以标准误差，精度定义为标准误差的倒数(回归方程: SND = α + β * 精度)。截距 α 提供数量测试是否存在统计上显著的不对称性。如果 α 与0不同，则存在统计上的显著不对称，否则没有不对称的证据。此外，“修剪和填充”的方法被用来调整整体效果大小，以考虑到发表偏倚[44] ，[45]。简而言之，通过假设漏斗图中研究围绕整体效应的对称分布，L + 统计量表示的不对称研究被“削减”了。在剩余研究的基础上重新估计总体效应，然后使用不对称的“修剪”研究围绕修正的总体效应产生镜像研究，以使漏斗图对称。通过对所有观察和人工研究的综合考虑，最终确定了总体效果。

结果

我们确定了72个可能相关的原始报告，所有这些报告都经过了详细审查。共有26,231名患者参与了44项研究，报告了放疗的 WTs 与一项或多项感兴趣的结果之间的关系。涉及12,463名患者的 HQ 研究被确定为初步分析的基础[46] ，[47] ，[48] ，[49] ，[50],[51] ，[52] ，[53] ，[54] ，[55] ，[56] ，[57] ，[58],[59] ，[60] ，[61] ，[62] ，[63] ，[64] ，[65] ，[66],[67] ，[68] ，[69] ，[70] ，[71] ，[72] ，[73] ，[74],[75] ，[76] ，[77] ，[78] ，[79] ，[80] ，[81] ，[82],[83] ，[84] ，[85] ，[86] ，[87] ，[88].表1显示，这些研究大多数是在北美或欧洲进行的，大多数是在1995年以后发表的。大多数病例集中在乳腺癌或头颈部癌症。有三份报告仅以摘要形式提供。其他的都是全文手稿。大多数研究报告局部控制率，许多也报告生存率和一些也报告转移率。

表2描述了38项研究，这些研究检查了 WT 与局部复发风险之间的关系。我们能够在36个研究中计算 RR-local 复发。这是不可能的其余两个研究，因为没有发现局部失败的任何一个或其他分支的这些研究。图1、图2说明了原始研究的原始数据是如何转换成每个月的延迟 RR 的。图1显示了在8个 HQ 乳腺癌研究中 WT 与局部复发率之间的关系，其中 WT 定义的患者亚组的结果已被描述。这种类型的图形首先被 Heinmüller 用于这个目的[36]。这些点显示了在等待更长或更短时间的患者亚组中观察到的局部复发率。这条线的斜率说明了 WT 与局部复发风险之间关联的强度。在仅报告两组病例局部复发率的研究中，WT 与局部复发风险之间的关系用直线表示。在两组以上的研究中，如果随着时间的推移，风险趋势不是恒定的，那么斜率可以自由变化。大多数研究显示一个上升的趋势，表明复发的风险随着 WT 的增加而增加。等待时间最短的病例组的基线 WT 因研究而异。表明 WT 与复发风险之间关系的强度的线的斜率也不同，但没有证据表明基线 WT 与 WT 之间关联的强度和复发风险之间存在任何系统关系。因此，这些研究的集体结果并不表明存在一个阈值，低于这个阈值，延迟对局部复发风险的影响较小，尽管一项研究显示最初呈下降趋势，随后呈上升趋势。这个问题在meta回归中得到了更多的定量研究(见下文)。

为了进行meta分析，假设 WTs 与局部复发风险之间的关系随着时间的推移是恒定的。对于 > 2个亚组的研究，总体 RR 由每个连续观察对的加权平均 RR/月估计。图2说明了从图1中描述的原始乳腺癌研究中以这种方式得出的 RR。在图2中，我们还显示了另外三个乳腺癌研究的结果，其中 WTs 被视为一个连续变量，RR 是由回归分析推导出来的。图2中线条的斜率代表了被纳入下面描述的荟萃分析的 RR。该图还显示了11项乳腺癌研究结果的加权平均数，以及荟萃分析得出的这一估计值的95% 置信限。

图3显示了来自所有20个 HQ 初步研究(所有癌症部位)的局部复发和95% CI 的 RR，以常规森林图的形式显示。总体 RRlocal 复发 = 1.14(CI: 1.09-1.21)/月。Cochran χ2检验显示出显著的异质性(χ2 = 34.6，p = 0.016)。我们计算了 I2作为这20项研究中异质性的量度，发现与 Cochrane 系统评价数据库中的509项其他荟萃分析相比，中度异质性(I2 = 45%)[40]。Meta 回归显示原发癌部位(p = 0.44)或基线 WT (p = 0.32)与 WT 与局部复发风险之间的关联强度之间没有显着相关性。

图3还显示了分层荟萃分析的结果，其中研究根据癌症的主要部位和使用 RT 的背景进行分组(术后与确定性 RT)。乳腺癌术后放疗后局部复发的延迟时间为每月1.11次(95% CI: 1.04-1.19)。仅包括未接受化疗的患者(1.11,95% CI: 0.94-1.33)的研究估计的 RRlocal 复发值与包括接受化疗的患者的研究得出的值相同(1.11,95% CI: 1.03-1.19)。头颈部肿瘤术后放疗后局部复发的延迟时间为每月1.28次(95% CI: 1.08-1.52)。头颈部癌确定性放疗后 RRlocal 复发的延迟时间为每月1.15次(95% CI: 1.02-1.29)。

图4显示了一个漏斗图，说明了个体研究的不对称程度，汇总对数(RR)为0.13，所有20个 HQ 研究合并。似乎有些不对称。Egger 方法的不对称程度无统计学意义[43](p = 0.12) ，但这种方法已知是相当不敏感的[44] ，[45]。因此，我们使用“修剪和填充”的方法来调整我们对观察到的不对称效应大小的估计，假设它反映了发表偏倚。图表右侧的四项研究没有与左侧的类似研究相匹配，这些研究首先被 Duval 和 Tweedie 所描述[44] ，[45]。然后，这些研究被“削减”，即被排除在外，而 RR 则根据剩余研究重新计算。在最后一个步骤中，这四项研究与四项“镜像”研究一起被取代，以弥补未报道的研究。重复荟萃分析得出调整后 RR 的置信限，RRlocal 复发的校正估计值为1.12,95% CI: 1.06-1.18，表明 WT 与局部复发风险之间的正相关不太可能由发表偏倚解释。

图5显示了二次分析的结果，其中我们纳入了16项额外的研究，这些研究被排除在主要分析之外，因为它们不符合我们的 HQ 标准，不能充分控制可能的混杂因素。所有36项研究的荟萃分析结果与20项总部研究的主要分析结果相似。对于所有36项研究，RRlocal 复发率为1.13(95% CI: 1.08-1.18) ，而20项 HQ 研究为1.14(95% CI: 1.09-1.21)。因此，没有迹象表明我们的主要分析结果受到排除低质量研究的影响。

等待时间与远处转移风险的关系

表3描述了10个个体研究，探讨了 WT 与远处转移风险之间的关系。图6显示了八项 HQ 研究中 RT 延迟每月的 RR，这些研究符合我们对森林地块形式的潜在混杂因素进行充分控制的标准。只有在乳腺癌中有足够的研究来证明荟萃分析的合理性。乳腺癌术后放疗的 RR 转移/月 = 1.04,95% CI: 0.98-1.09。

等待时间与总体生存的关系

表4描述了18项研究，探讨了放疗与总生存率之间的关系。图7显示了14个 HQ 研究中符合我们对潜在混杂因素进行充分控制标准的 RRdeath/Month。在乳腺癌的4项 HQ 研究中，放疗的 WT 与生存率之间没有显着相关性，RRdeath/month = 1.06,95% CI: 0.97-1.16。在头颈部癌症 RRdeath/month = 1.16,95% CI: 1.02-1.32的5项 HQ 研究中，随着 WT 的增加，生存率略有下降。研究宫颈癌延迟和生存之间关系的单项研究显示，随着 WTs 的延长，生存率有下降的趋势，但没有统计学意义。

讨论

我们考虑了观察到的 WT 与局部复发风险之间的关联可能是由于选择偏倚的可能性。尽管没有一项原始研究比较了随机分配到较长或较短延迟的患者组的结果，但我们确实采取了措施来确保比较组在相关预后因素方面保持良好的平衡，或者这些因素在分析中得到了充分的控制。此外，几乎没有理由怀疑两组之间的不平衡会使结果偏向于那些得到更及时治疗的患者。一般而言，医生会选择较差而较好的病例，以便尽早接受治疗，这会导致医生低估而非高估延误与局部复发之间的关系。延迟与乳腺癌转移风险之间没有任何显着关联，这使得延迟与局部控制之间观察到的关联特别不可能是由于更具侵袭性或晚期癌症患者的治疗延迟。由于伤口愈合延迟，对更晚期癌症进行了更广泛手术的头颈部癌症患者可能不得不等待更长时间的放疗，这可能确实在延迟和局部控制之间创造了人为的关联。当然，这种效应不能解释在接受头颈部肿瘤明确放疗的患者中，WT 与局部复发风险之间的显著相关性。

还考虑了发表偏倚的可能性。调查人员似乎更有可能致力于发表积极的调查结果，编辑也更有可能考虑报告积极结果的论文。然而，漏斗图分析显示，只有一个适度的不对称程度提供很少的证据发表偏倚。此外，调整观察到的不对称性对观察到的 WT 和局部控制之间的联系的强度只有很小的影响。

尽管我们试图尽量减少偏倚对结果的影响，但我们承认，包括在我们的荟萃分析中的所有观察性研究将被归类为不优于 Sackett 证据水平类型学中的3或4级证据[90]。因此，如果从“循证医学”的角度来看，我们的结果可能看起来并不确定。然而，我们认为，这是错误的范例适用于这种情况[91]。Sackett 的证据规则旨在用于评估治疗干预的益处。它们不是为了评估暴露于可能避免的危害的风险。事实上，Sackett 建议采用一种不同的方法来评估治疗的潜在危害，这种方法更接近于评估环境危害的一般方法[90]。认识到单纯进行随机临床试验来评估对患者的潜在危害通常是不可能的，他建议在评估这方面的证据时，我们首先要问这样一个问题: “在这种情况下进行的研究类型是否是最强的?”然后他建议我们将希尔的因果关系标准应用于这个问题的整个证据体系[92]。由于导言中概述的原因，不能进行随机试验来评估治疗延迟的不良影响，观察性队列研究是延迟有害的直接证据的最佳来源。然而，它们并不是相关证据的唯一来源。也有强有力的间接证据表明，延迟增加了局部失败的风险，基于良好的临床证据: (a)肿瘤进展，而患者正在等待放疗; (b)通过放疗控制局部肿瘤的可能性取决于疾病的程度[91]。此外，肿瘤体积与局部控制之间的关系可以通过强大的放射生物学理论得到很好的解释，该理论已经得到实验验证[23]。当 Hill 的标准被应用于将 RT 延迟与局部复发率增加联系起来的整个文献时，延迟导致局部复发风险增加的证据似乎基本上是无懈可击的，至少在乳腺癌和头颈部癌症的情况下[91]。还需要进一步的研究来更彻底地量化延迟的风险，并确定不同癌症部位之间风险的潜在差异。

参考

Chen Z, King W, Pearcey R, Kerba M, Mackillop WJ. The relationship between waiting time for radiotherapy and clinical outcomes: a systematic review of the literature. Radiother Oncol. 2008 Apr;87(1):3-16. doi: 10.1016/j.radonc.2007.11.016. Epub 2007 Dec 21. PMID: 18160158.