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聊聊兰尼碱/ryanodine受体2型(2):我们需要再深入些【不正经科普】

2022-11-21 17:07 作者:从前有个ATP  | 我要投稿

    很高兴再次见面!上回唠嗑快完事儿的时候,我提到这次我们主要做两件事:第一,跟RyR2正式见见面;第二,认识一下RyR2的工作环境及小伙伴儿们。俗话说得好,结构与功能相适应,就算只是对RyR2的结构有个大概印象对进一步了解它的功能也是大有好处的。所以——

    锵锵!

A:展示了单个亚基各结构域及部分重要位点的示意图,顺便为B和C提供上色参考。哦对了,这图展示的是小鼠RyR2,全长4966个氨基酸,比人RyR2少1个。B:RyR2两面观(胞质面观与侧面观)。C:(与钙调蛋白和FKBP12.6结合的)单个亚基的结构细节,顺带标了一堆重要位点,不细说。图源见参考文献列表。

    如果你是第一次知道RyR2长什么样子的话,或许第一个吸引你注意的就是它位于胞质侧的那一大团很难用言语描述清楚的结构,与跨膜部分大小完全不成比例,使得整个通道仿若一朵潦草的西蓝花。这个结构有个昵称叫胞质头部,其本质上是个超大号调控平台,同时接收、整合、处理胞质侧来自四面八方的调控指令,通过各种超级复杂的机制调整RyR2的功能,在使它满足变化万千的生理需求的同时,也让研究它的人们每每绞尽脑汁、常常以头抢地。在亚基的另一边,相比之下十分小巧的通道结构域(即上图A里面那个channel的部分)跨膜六次,长得很像个经典的电压门控离子通道,只是没法感受电压。多说一句,这种相似性使得RyR们成为了“名不副实”的电压门控离子通道超家族成员!跨膜六次后,它的肽链并没有停下脚步,而是延伸、埋入“头部”当中,形成C末端结构域(即上图A里面的CTD)。可别小瞧这个小小的CTD,它对于通道门控的稳定性具有重要意义,难怪它是RyR2身上的事故高发地区(注意头图下方一行RyR2的第四个突变热点)。当然了,这时候说这种结构域的细节似乎有点早,现在你只用知道RyR2大概长什么样就够了。

    好了,暂时就先说到这里,毕竟在结合功能一起讲之前,结构说得再多也没什么意义。这就把我们引到了前述的第二个目标上,也就是简单认识一下RyR2的工作环境与同事们,而有关这些东西的讨论将占据本文(某种意义上也是本系列)剩余的大部分篇幅。我肯定不是说从今以后再也不提结构的事儿了,而是改为阐述特定功能的同时细说与之相关的结构特征。所以虽然刚刚我对RyR2结构的描述相当简略,随着对它功能的了解逐步增加,你对它结构的认识应该也会丰富起来的。

    本系列第一篇已经告诉你,RyR2不是一般印象里细胞质膜上的通道,而是位于细胞之内的SR(肌质网,sarcoplasmic reticulum)膜上,把守钙库的大门。为了见它一面,我们需要深入心肌纤维,钻进T管(也就是横小管,transverse tubule)与交界区SR(junctional SR)之间那道窄窄的空间——二联间隙(dyadic cleft)之内一探究竟。

封面图全图在此!动作电位期间离子们的奇幻之旅,重点聚焦在钙离子身上。图源见参考文献列表。

    解释上文最后那个奇怪的名词前,先了解(或复习)一下工作心肌(特别是心室肌)的结构很有必要。除了又大又圆的细胞核、坚实可靠的闰盘、粗中带细的肌丝和密密麻麻的线粒体这些老生常谈的东西之外,作为优秀的横纹肌,心肌还拥有为兴奋-收缩偶联(excitation-contraction coupling, ECC)打造的两套神器:T管与SR。T管是质膜内凹形成的管状结构,其膜上满布电压门控离子通道,能将兴奋迅速传导进胞内;SR则是特化的滑面内质网,分为纵行SR(longitudinal SR,也跟横小管对应地称为纵小管,longitudinal tubule)与交界区SR两部分,后者还有个名字叫终嵴或终池(terminal cisternae)。看下人卫《组织学与胚胎学》上的图就明白了:

我本来还想去网上找图,然而组胚的图实在太好看了,还用不着翻译。图上由于空间限制没有表现出T管的分支,实际上T管们广泛分支且彼此吻合,在胞内形成庞大的网络,可以飞快地将“给点儿力”的消息传遍心肌纤维内部。图源见上文。

    如图所示,SR在接近T管的部位膨大并紧贴T管,二者形成的结构便称为二联体或二联管(dyad)。顺带说一句,相对于骨骼肌而言,心肌的SR没那么发达,因而你在心肌里基本只能看见一侧的交界区SR贴着T管形成二联管,在骨骼肌里看到的则是两侧交界区SR与中间夹着的T管一同形成三联管(triad)。无论如何,心肌的交界区SR和T管一同形成二联管,它俩夹着的那道宽不过10~12纳米的巷子就是二联间隙。这条巷子的一边有L型钙通道(L-type calcium channel, LTCC, 在工作心肌大都是Cav 1.2),另一边则是我们的RyR2安居的地方。再靠近点看,你会发现二联间隙的结构可不仅仅是“巷子”这么简单:在结构蛋白们的辅助下,T管膜形成各式各样的内陷,紧贴交界区SR形成一个个相对独立的微区域(microdomain),为LTCC和RyR2的合作提供完美的微环境。话说回来,这T管膜的结构细节居然是我前两天才刚知道的,感觉实在愧对我喜欢了这么久的RyR2……咳咳。二联间隙的精细结构大概长这么个样子:

成熟心室肌T管精细结构的放大图示,可以说刷新了我的三观。上图中的BIN1是个对二联间隙微环境的形成非常重要的结构蛋白,图中可以看到它参与微管的定向,将载有LTCC的囊泡(蓝色)定位到T管膜上的特定部位。图源见参考文献列表。

    好了,对“二联间隙是个啥”的解释到此为止,是时候开讲RyR2与它同事们每天一起干活儿的故事了!

    话说舒张期间,虽说胞浆钙浓度已经降下来了,时不时还是会有闲不住的RyR2自发开放,导致附近的RyR2也high起来。不过,正常情况下这种没事找事的RyR2比较少,再加上RyR2也有不应期,它们造成的钙释放很难扩散出去(尽管严谨地说明它“很难”并不容易……),因此只能形成被称作钙火花(calcium spark)的局部钙释放事件。而在动作电位之始,快钠通道Nav 1.5的开放使膜电位骤升后,去极化波便以迅雷不及掩耳之势向四面传去,除了激活几个钾通道(已确定的主要有Kv1.4、Kv4.2、Kv4.3等)产生瞬时外向电流(transient outward current, Ito)之外,还叫醒了正在T管膜上打瞌睡的LTCC们,使它们慢悠悠但持久地开放,形成工作心肌动作电位最独特的景致——2相平台期。鉴于舒张期胞浆内游离钙浓度极低,低到平均一段二联管的二联间隙内可以只有一两个钙离子,外面的钙离子一看LTCC开了,便会争先恐后地顺着巨大的浓度梯度涌入胞内,一进去就会跟RyR2们打个照面。此时,意识到“来活儿了”的RyR2们以排山倒海之势接连开放,无数钙火花同步绽放,胞质钙浓度瞬间大幅上升,这就是传说中的钙瞬变(calcium transient)。在CICR(钙诱导钙释放,calcium induced calcium release)期间,二联间隙内的局部钙浓度最高可达1mM(毫摩尔浓度),足以对RyR2和LTCC都产生抑制作用了。——是的,没错,LTCC是会被钙离子抑制的。不过,钙对这两个通道的抑制作用风格不同,对RyR2是将通道开放概率(Po)降为一个较低的数值,对LTCC则是时间依赖性降低Po,后者又称“钙失活”。我们说到LTCC的失活时通常会先想到它依赖于电压的慢失活,这个容易被遗忘的钙失活又起到了什么作用呢?考虑一下低钙血症:此时钙离子的跨膜电化学梯度减小,钙内流减慢,二联间隙内局部钙浓度降低,对LTCC的抑制减弱,结果内向钙电流持续时间延长,这可能就是低钙血症导致动作电位时程延长的部分机制。想想那令人闻之色变的长QT综合征,动作电位时程延长可不是什么好事!尽管低钙血症的病理生理机制并不是一句话能说明白的,这个例子大概也足够让你记住“LTCC除电压依赖性失活外还有一种失活方式”了。

    LTCC的故事还有很多,可惜我们的主角不是它,再说动作电位还是要继续的。在整个2相平台期间,快钠通道们还没从失活中缓过来,介导快激活延迟整流钾电流(rapid-activating delayed rectifier K+ current, Ikr)的hERG通道(正名Kv11.1)们在跟LTCC们玩电流的拔河游戏,介导慢激活延迟整流钾电流(slow-activating delayed rectifier K+ current, Iks)的Kv7.1们在激活的路上(机体安静状态下这玩意儿完全激活的时间得用秒计算……),介导内向整流钾电流(inward rectifier K+ current, Ik1)的Kir2.1们被镁、多胺之类的阳离子堵得电导几乎为零,当然也别忘了慢钠通道(可能包括一小部分慢失活的Nav 1.5以及一些身份不明的其他钠通道)们也在默默地为内向电流做贡献。平台期伊始,胞浆钙浓度的上升已经刺激了一些钙转运蛋白的干劲儿,但由于CICR还在如火如荼地进行,它们的作用暂时还不那么明显。直到同步、大规模的SR钙释放在持续数十毫秒后戛然而止,LTCC们虽仍能通过内向钙电流维持膜电位的平台期,引入的钙却抵不过强大的排钙机制,钙瞬变进入下降支,这些负责降低胞浆钙浓度的转运蛋白们才得以用行动宣示自己的存在。

    与名字给人的第一印象大相径庭,舒张期对心肌来说并不算是放松——它也是个主动耗能的过程!此时发生的大概有这么两件事情:其一,在钠钾泵(Na+/K+-ATPase, NKA)的努力和Kir2.1的一些些帮助下,钠离子和钾离子的分布逐渐恢复至静息水平,使膜电位回归静息电位;其二,肌/内质网钙泵2a(sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase 2a, SERCA2a)、1型钠钙交换体(Na+/Ca2+ exchanger 1, NCX1)和质膜钙泵(plasma membrane Ca2+-ATPase, PMCA)齐心协力,将胞浆整体钙离子水平从约10μM(微摩尔浓度)降到0.1μM,既让心肌真正得以舒张,又为下一次收缩做准备。首先说明两件事,第一,线粒体对胞质钙稳态也很重要,但我打算晚些再提到它;第二,PMCA在排钙工作中的贡献很小,所以很遗憾,我会略去有关它的简述(前面那张ECC的图也把它省了),尽管它真的也有在认认真真地干活儿。那么,另一个钙泵呢?主要在纵行SR分布的SERCA2a可能是心肌内除变态级劳模钠钾泵之外最勤劳的蛋白之一,它们承包了80%~90%的舒张期钙转运工作,相当于RyR2释放出来的那部分钙都是由它们运回钙库的。SERCA2a有个很有名的小伙伴叫受磷蛋白(phospholamban, PLN),它没被磷酸化时能抑制SERCA2a,磷酸化后就抑制不了了,我们将来会说到它在β-肾上腺素能信号通路中的作用。除此之外,富含组氨酸的钙结合蛋白(histidine-rich calcium binding protein, HRC)——一个存在于SR内的钙缓冲蛋白——也能与SERCA2a发生相互作用。过表达HRC的小鼠心肌SR摄钙速率下降,暗示HRC或许对SERCA2a有抑制作用。顺带剧透一下,HRC与我们的主角RyR2之间也有一段因吹斯听的故事,不过这个故事的详细内容就要留给未来的文章了。

    擅长主动运输的SERCA2a的简述就到这里,我们还剩下精于协助扩散的NCX1。顾名思义,NCX1的工作就是“交换”钠钙离子,一个钙换三个钠,至于是钙进钠出还是钠进钙出就得看这俩离子各自的电化学梯度了。不像许多受门控的离子通道和力量有限的离子泵,NCX1无论什么时候都能愉快地工作,只是有时它交换的方向会因外界条件变化而发生变化。怎么个变化呢?话说静息条件下,一是因为钠的电化学梯度呈压倒性优势,二是因为NCX1对本就少得可怜的胞浆内钙的亲和力不高,它运作的方向基本都是由钠决定的。胞外的钠比胞内多得多,于是NCX1们每次输入三个钠、输出一个钙,在排出钙离子的同时(这就很有次级主动转运的feel)还产生了一股小小的内向电流,这点跟产生外向电流的钠钾泵刚好相反。这个“三钠进,一钙出”的运作模式是最常见的,别称“正向模式”。然而,随着Nav 1.5们对胞外的钠离子们敞开大门,胞内质膜附近的钠浓度升高,NCX1们的正向模式便因此暂时受到了抑制,甚至开始启动“反向模式”,去排钠而不是排钙了。不过,这样的情况不会长久,因为不过几毫秒后Nav 1.5们就会失活,然而此时LTCC和RyR2们的狂欢才刚开始。胞浆内钙浓度上升的作用很快就会压过之前钠离子那显著但短暂的作用,于是见风使舵随机应变的NCX1们见状立马重操旧业,甚至比之前还有干劲,因为胞浆内钙浓度的上升能让它们排钙的工作省点劲儿。CICR期间它们的作用并不能很明显地体现出来,而在舒张期间,它们承包了10%~20%的排钙工作,相当于把LTCC引入的那部分钙又排了出去。说到这儿,是时候解答上一篇的历史遗留问题了——为什么兰尼碱对骨骼肌的作用是强直性麻痹,对心肌的作用却是弛缓性麻痹?原来,骨骼肌的质膜上并不具备像心肌这样以NCX1为主力的高效排钙系统,因此当骨骼肌中的RyR1被兰尼碱锁定在亚传导状态时,源源不断从SR中漏出的钙超出了SR的回收能力,却又不好排出去,结果胞浆内钙越来越多,使得肌肉发生强直收缩;而心肌的质膜排钙系统可以轻松地排出RyR2渗漏出的、SERCA2a来不及回收的钙,结果入不敷出的SR会逐渐被榨干,就算想收缩也没钙用了。我得承认我对这个问题的描述不太全面,因为很明显,实验者使用的兰尼碱浓度都没有到完全抑制RyR的地步……不过还是不要在意这些细节了(误)。好了,言归正传。NCX1的正向模式会产生内向电流,而它正向模式最活跃的时段刚好是我们不希望心肌去极化的时段,看起来有点不安全。还好,正常情况下这点电流没什么影响,但我们不能指望总遇到正常情况。现在我暂不多谈病理生理学,不过你可以先想一想,看看能不能猜到非正常情况下的NCX1是如何好心办坏事的。

    至此,我一直都在介绍与RyR2一起工作的转运蛋白们——尤其是与钙转运相关的,实际上也复习了一下参与工作心肌动作电位的重要转运蛋白。但我们今天“跟RyR2的同事们打招呼”的任务还没完成,因为它的同事可远远不止这些。没有哪个离子通道是单打独斗的,工作繁忙、责任重大的RyR2更是如此,再说了那么大一个胞质头部可不是白长的。与RyR2结合的调控因子数量两只手都数不过来,它们或是直接结合在RyR2上,或是通过脚手架蛋白间接结合,就这样形成了一个以RyR2本体为中心的“内钙释放控制中心”。这个控制中心并没有统一的叫法,不过我个人喜欢管它叫RyR2超复合体(RyR2 supercomplex)。是时候跟RyR2身上挂着的这么一大群东西一个一个地打招呼了。

RyR2超复合体的一角。除了各种调控因子外,图上还画出了RyR2的磷酸化位点(蓝色的P)。图源见参考文献列表(以及右下角)。

    如果你对细胞信号转导和代谢生物化学有了解的话,你或许能在上图中立马认出几个熟悉的面孔:蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)、钙调蛋白(calmodulin, CaM)以及钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II, CaMKII)。假如我再告诉你蛋白磷酸酶(protein phosphatase)1和2A的缩写分别是PP1和PP2A、磷酸二酯酶4D3(phosphodiesterase 4D3)的缩写是PDE4D3的话,你的熟人说不定能又增加三个。PKA和CaMKII就不多说了,它们一个被cAMP激活(图上还很细节地把两个调节亚基两个催化亚基分开画出来了),一个在钙离子浓度升高时激活,都是重要的丝/苏氨酸蛋白激酶。PKA(以及PDE4D3)通过脚手架蛋白A-激酶锚定蛋白6(A-kinase anchor protein 6, AKAP6, 就是图上的mAKAP)跟RyR2间接结合,而CaMKII似乎能直接同RyR2发生相互作用,总之结果都是离RyR2更近。在这样一个紧凑的小空间内,它们可以方便地磷酸化RyR2,与心肌对儿茶酚胺的生理反应和心力衰竭之类的病理过程都有关系,尽管PKA的作用比起CaMKII更有争议。有磷酸化的就有去磷酸化的,图上负责去磷酸化的就是我们的两个丝/苏氨酸磷酸酶PP1和PP2A。其实RyR2超复合体里除它俩外还有一个PP2B,也就是钙调磷酸酶(calcineurin),它也结合在AKAP6上,不过我现在不打算提它。PP1和PP2A分别通过树突棘素(spinophilin, 即图上的Spino)和PR130(这玩意的正名展开来比较复杂,我先用这个好了)与RyR2结合,后者其实是PP2A全酶的一个调节亚基。有趣的是,PP1本身也是PKA磷酸化的对象,被磷酸化后就会受到抑制。要想从抑制中解脱,PP1就需要PP2A给它去磷酸化,然而这一过程又会被磷酸酶抑制因子1和2抑制……看起来越来越复杂了,还是就此打住吧。拮抗PKA和CaMKII对RyR2作用的方法当然不止去磷酸化一种,比如说更直接的抑制激酶。负责灭活环核苷酸类化学信使——比如cAMP——的PDE4D3干的就是这活。从图上可以看出它离PKA非常近,身上有两个磷酸化位点(13和54号丝氨酸),而这两个位点是PKA的靶标。PKA磷酸化PDE4D3后,它的活性就会提高,进而更快地分解PKA附近的cAMP,结果PKA反过来受到抑制。不错的负反馈通路!

    上一段把几乎所有“熟人”都简单过了一遍,除了钙调蛋白。大家对钙调蛋白肯定不陌生,毕竟它是个通用的钙感受器,几乎所有跟钙有点关系的事情都有它的参与。它形似杠铃,两头各有2个EF手相基序(EF hand motif)——经典的钙结合基序,结构上与同样拥有4个EF手相的肌钙蛋白C(troponin C)有些相似。RyR2身上有三个钙调蛋白结合位点,钙调蛋白直接结合在它身上,结合了钙之后能对RyR2产生抑制作用。有个有趣的结构研究发现与RyR2(的第三个钙调蛋白结合位点)结合的钙调蛋白可以结合五个钙离子,多出来的钙不在EF手相而在钙调蛋白两个结构域中间的连接区,对钙调蛋白与RyR2的结合似乎还蛮重要。像钙调蛋白这样直接与RyR2头部结合的别构调节因子还有sorcin和钙稳蛋白2(calstabin2),后者还有个名字叫12.6kDa的FK506结合蛋白(12.6kDa FK506 binding protein, FKBP12.6),我更喜欢用这个名字。FKBP12.6的事比较复杂,我会在下一篇里详细聊,现在先来看看名字比较奇怪的sorcin。Sorcin最初在对多种化疗药耐药的成纤维细胞系中被鉴定出来,后来人们发现它能跟RyR2和LTCC相互作用,其作用整体上是抑制CICR。它属于一大类含五个EF手相的钙结合蛋白,这一族蛋白的一大特点是会依据自身的钙结合状态改变定位,不结合钙时以可溶形式游荡,结合钙时就转位到膜上。Sorcin拥有一个磷脂结合结构域,而它也的确表现出上述的特点。它可以对RyR2产生强大的抑制作用,浓度高一点时甚至能把通道的稳态开放概率降为0。从一些体外实验的结果来看,这个抑制作用并不怎么依赖于钙浓度,在相当大的钙浓度范围内都管用,尽管sorcin的确能结合钙。除此之外,虽说图上没画出来,sorcin也可以被PKA磷酸化,进而失去对RyR2的抑制作用。在这方面,它跟RyR2的关系倒跟PLN和SERCA2a殊途同归了。

    目前为止,RyR2胞质头部上的小伙伴们基本都跟我们见过一面了。不跟RyR2头部结合的RyR2超复合体组分一共有四个,其中两个在SR膜上、两个在SR里面,我喜欢把它们统称SR四小龙或SR四天王——triadin、junctin、集钙蛋白2(calsequestrin 2, Casq2, 就是上图中的CSQ)与上图中没画的HRC。这“四大天王”中的前两个长相彼此相似,都是SR膜上的单次跨膜蛋白,将长长的C末端尾巴伸进SR腔内,给包括Casq2在内的调控因子提供结合位点;后两个是SR腔内的钙缓冲蛋白,其中Casq2是心肌SR内最主要的钙结合蛋白,它的含量与功能对ECC的方方面面都有非常重要的影响。除通过缓冲钙离子间接调控RyR2外,已经有相当可靠的证据表明,Casq2和HRC对RyR2有着直接的调节作用。这方面的细节现在暂且不谈,不过我还是打算先说一件事,因为这事实在太好玩了:有一群研究者做出了Casq2/HRC双敲除的动物模型,将之与仅敲除Casq2的模型进行比较;他们预计再敲掉HRC会令已经失去Casq2的心肌情况雪上加霜,没想到事实正好相反——HRC的缺失缓解了Casq2缺失导致的异常表型。由此,Casq2和HRC对RyR2可能起着相反的调控作用,其中一个缺失会使调控失衡,两个都没了反而稍平衡些。除此之外,Casq2和HRC都会随着钙浓度变化发生寡聚化、多聚化,不同状态下功能有所不同;triadin参与二联间隙结构的形成与维持,junctin主要通过对RyR2的直接调控发挥作用……总之,SR四天王的作用很复杂,内钙调控的水很深,这里面的细节已经超出了本文“简单打个招呼”的目的,还是到此收笔为妙。

    到这里,我们已经跟本系列将来会谈到的绝大部分蛋白打过了招呼。你可能要说了,你个ATP可太不靠谱了,明明主角是RyR2,我怎么感觉你对心肌结构和动作电位中的转运蛋白之类的介绍比对RyR2超复合体的介绍还长得多呢?那我也得说了,本文的目的其实除了最开始说的那两个之外还有一个,就是为专门讨论几个重要因子和信号通路的下一篇做铺垫,提供必要的背景知识。我未来不会再细说那些转运蛋白的事,但RyR2超复合体中的多数因子都是将来的重量级角色。下次闲聊中,我们将真正意义上踏足RyR2调控的领域,去见识这个领域当中奇异瑰怪的美景与烁然夺目的真知。那么,再见喽!

有关动作电位各通道、转运体的内容部分参考了人卫《生理学》以及《药理学》(抗心律失常药那章),收缩/舒张期胞质平均钙浓度的数值出自人卫《病理生理学》(心功能不全那章),有关兰尼碱对骨骼肌和心肌作用机制的出处见上篇的参考列表。当然,我肯定有意无意地参考了很多维基百科以及UniProt、GeneCards、OMIM等数据库里的内容,只是不好再分别列出了,毕竟又不是让我写综述嘛(逃)。

参考文献兼拓展阅读:

Blayney, LM., and Lai, FA. Ryanodine receptor-mediated arrhythmias and sudden cardiac death. Pharmacol Ther 123, 151-177 (2009). DOI: 10.1016/j.pharmthera.2009.03.006

备注:这篇综述应该会成为本系列参考列表中的常客。

Luo, M., and Anderson, ME. Mechanisms of Altered Ca2+ Handling in Heart Failure. Circ Res 113, 690-708 (2013). DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.113.301651

备注:封面图及文中ECC示意图出处。

Xiao, Z., Guo, W., Sun, B., Hunt, DJ., Wei, J., Liu, Y., Wang, Y., Wang, R., Jones, PP., Back, TG., and Chen SRW. Enhanced Cytosolic Ca2+ Activation Underlies a Common Defect of Central Domain Cardiac Ryanodine Receptor Mutations Linked to Arrhythmias. J Biol Chem 291, 24528-24537 (2016). DOI: 10.1074/jbc.M116.756528

备注:上一篇就已经预告过了的头图出处。话说回来,因为该死的尺寸限制,这图右边被截掉了一点,还好不太影响理解。

Kobayashi, T., Kurebayashi, N., and Murayama, T. The Ryanodine Receptor as a Sensor for Intracellular Environments in Muscles. Int J Mol Sci 22, 10795 (2021). DOI: 10.3390/ijms221910795

备注:RyR2结构图出处。这篇论文RyR1和RyR2都讲了,不过我引用的图是如假包换的RyR2哦。

Peng, W., Shen, H., Wu, J., Guo, W., Pan, X., Wang, R., Chen, SRW., and Yan, N. Structural basis for the gating mechanism of the type 2 ryanodine receptor RyR2. Science 354, aah5324 (2016). DOI: 10.1126/science.aah5324

备注:鉴于结构生物学并非本系列的重点,我把这篇研究文章推荐给对RyR2的结构实在好奇的小伙伴。我翻译过的一篇结构生物学亮点文章的封面图就出自这篇文献~

Guo, W., Wei, J., Estillore, JP., Zhang, L., Wang, R., Sun, B., and Chen, SRW. RyR2 disease mutations at the C-terminal domain intersubunit interface alter closed-state stability and channel activation. J Biol Chem 297, 100808 (2021). DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100808

备注:一个有关于CTD突变的故事。如果你对RyR2的亚基间相互作用感兴趣,不妨从这篇文章开始。

Hong, T., and Shaw, RM. Cardiac T-Tubule Microanatomy and Function. Physiol Rev 97, 227-252 (2017). DOI: 10.1152/physrev.00037.2015

备注:有关T管精细结构的内容及那张图的出处。这篇文章是真的为我打开了一扇通往新世界的大门……

Pott, C., Eckardt, L., and Goldhaber, JI. Triple Threat: The Na+/Ca2+ Exchanger in the Pathophysiology of Cardiac Arrhythmia, Ischemia and Heart Failure. Curr Drug Targets 12, 737-747 (2011). DOI: 10.2174/138945011795378559

备注:NCX1在我的印象中既有能力又热心肠,但一不小心就会好心办坏事。这篇文章能诠释它的这个特点。

Lehnart, SE. Novel targets for treating heart and muscle disease - stabilizing ryanodine receptors and preventing intracellular calcium leak. Curr Opin Pharmacol 7, 225-232 (2007). DOI: 10.1016/j.coph.2006.09.010

备注:RyR2超复合体图的出处。这篇综述年代比较早,不过图画得倒还挺全。

Gildart, M., Kapiloff, MS., and Dodge-Kafka, KL. Calcineurin–AKAP interactions: therapeutic targeting of a pleiotropic enzyme with a little help from its friends. J Physiol 598, 3029-3042 (2018). DOI: 10.1113/JP276756

备注:钙调磷酸酶不是本系列中的重点人物,但它真的也很重要!这篇文章讲的就是它。

Lokuta, AJ., Meyers, MB., Sander, PR., Fishman, GI., and Valdivia, HH. Modulation of Cardiac Ryanodine Receptors by Sorcin. J Biol Chem 272, 25333-25338 (1997). DOI: 10.1074/jbc.272.40.25333

备注:有关sorcin的(部分)内容的出处。

Chopra, N., and Knollmann, BC. Triadin regulates cardiac muscle couplon structure and microdomain Ca2+ signalling: a path towards ventricular arrhythmias. Cardiovasc Res 98, 187-191 (2013). DOI: 10.1093/cvr/cvt023

Dulhunty, A., Wei, L., and Beard, N. Junctin - the quiet achiever. J Physiol 587, 3135-3137 (2009). DOI: 10.1113/jphysiol.2009.171959

Sibbles, ET., Waddell, HMM., Mereacre, V., Jones, PP., and Munro, ML. The function and regulation of calsequestrin-2: implications in calcium-mediated arrhythmias. Biophys Rev 14, 329-352 (2022). DOI: 10.1007/s12551-021-00914-6

Arvanitis, DA., Vafiadaki, E., Sanoudou, D., and Kranias, EG. Histidine-Rich Calcium Binding Protein: the New Regulator of Sarcoplasmic Reticulum Calcium Cycling. J Mol Cell Cardiol 50, 43-49 (2011). DOI: 10.1016/j.yjmcc.2010.08.021

备注:SR四天王各自的综述,建议四个一起食用。

Liu, B., Ho, HT., Brunello, L., Unudurthi, SD., Lou, Q., Belevych, AE., Qian, L., Kim, DH., Cho, C., Janssen, PML., Hund, TJ., Knollmann, BC., Kranias, EG., and Györke, S. Ablation of HRC alleviates cardiac arrhythmia and improves abnormal Ca handling in CASQ2 knockout mice prone to CPVT. Cardiovasc Res 108, 299-311 (2015). DOI: 10.1093/cvr/cvv222

备注:HRC/Casq2双敲除故事的出处。这个故事告诉我们,钙缓冲蛋白的工作可不止缓冲钙离子!

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