生物化学第七章脂质代谢（三）

掌握

1、甘油磷脂的合成及降解主要特点

一、甘油磷脂的合成

1）甘油磷脂合成原料来自糖、脂和氨基酸代谢

合成部位：全身各组织内质网，肝、肾、肠等组织最活跃。

合成原料及辅因子：脂肪酸、甘油、磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇、ATP、CTP。

Ø  甘油和脂肪酸主要来自葡萄糖。

甘油2位多不饱和脂肪酸为必需脂肪酸。

胆碱来自食物，或由丝氨酸及甲硫氨酸合成。

Ø  丝氨酸是合成磷脂酰丝氨酸的原料，脱羧后形成乙醇胺又是合成磷脂酰乙醇胺的原料。乙醇胺从S-腺苷甲硫氨酸获得3个甲基生成胆碱。

Ø  ATP供能。CTP参与乙醇胺、胆碱、甘油二酯活化。

两条合成途径：

①磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺通过甘油二酯途径合成。

胆碱和乙醇胺被活化成CDP-胆碱、CDP-乙醇胺，再分别与甘油二酯缩合，生成磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）。二者占组织及血液磷脂75%以上。

Ø  PC是真核生物细胞膜含量最丰富的磷脂，在细胞增殖和分化过程中具有重要作用，对维持正常细胞周期具有重要意义。

Ø  磷脂酰胆碱也可由磷脂酰乙醇胺从S-腺苷甲硫氨酸获得甲基生成。但这种方式合成量仅占人PC合成总量10%~15%。

Ø  哺乳类动物细胞PC的合成主要通过甘油二酯途径完成。该途径中，胆碱需先活化成CDP-胆碱，所以也被称为CDP-胆碱途径，CTP:磷酸胆碱胞苷转移酶（CCT）是关键酶，它催化磷酸胆碱与CTP缩合成CDP-胆碱。后者向甘油二酯提供磷酸胆碱，合成PC。

CCT活性通过游离形式与膜结合形式之间的转换进行调节。游离CCT无活性，当其与膜（内质网膜、核膜）结合后，有活性。

Ø  磷脂酰丝氨酸也可由磷脂酰乙醇胺羧化或其乙醇胺与丝氨酸交换生成。

②肌醇磷脂、丝氨酸磷脂及心磷脂通过CDP-甘油二酯途径合成。

肌醇、丝氨酸无需活化，CDP-甘油二酯与丝氨酸、肌醇或磷脂酰甘油缩合，生成肌醇磷脂、丝氨酸磷脂、心磷脂（二磷脂酰甘油）。

甘油磷脂的合成在内质网膜外侧面进行。在胞质中存在一类能促进磷脂在细胞内膜之间进行交换的蛋白质，称磷脂交换蛋白，催化不同种类磷脂在膜之间交换，使新合成的磷脂转移至不同细胞器膜上，更新膜磷脂。如内质网合成的心磷脂通过此种方式转移至线粒体内膜。

Ø  Ⅱ型肺泡上皮细胞可合成由2分子软脂酸构成的特殊磷脂酰胆碱，生成的二软脂酰胆碱是较强乳化剂，可降低肺泡表面张力。

二、甘油磷脂的降解：甘油磷脂由磷脂酶催化降解。

2、血浆脂蛋白来源、组成特点及主要生理功能、代谢

血脂是血浆所含脂质的统称

血浆脂质包含TG、磷脂、胆固醇及其酯、FFA。磷脂包括卵磷脂、神经鞘磷脂、脑磷脂。

血脂来源有①外源性脂质由食物摄取入血②内源性脂质由肝细胞、脂肪细胞等合成后释放入血。血脂波动范围较大。

一、血浆脂蛋白是血脂的运输及代谢形式。

血脂与血浆中的蛋白质结合，以脂蛋白形式而运输。

1）血浆脂蛋白分类

电泳法：按电场中的迁移率

α-脂蛋白泳动最快，相当于α1-球蛋白位置

前β-脂蛋白相当于α2-球蛋白位置

β-脂蛋白相当于β-球蛋白位置

乳糜颗粒（CM）不泳动，留在原点

超速离心法：按密度

由上至下分别是：

CM

极低密度脂蛋白——相当于前β-脂蛋白

低密度脂蛋白——相当于β-脂蛋白

高密度脂蛋白——相当于α-脂蛋白

Ø  人血浆还有中密度脂蛋白（IDL）和脂蛋白（a）[Lp (a)]。

IDL是VLDL在血浆中向LDL转化的中间产物，组成及密度介于VLDL及LDL之间。

Lp (a)的脂质成分与LDL类似，蛋白质成分中，除含一分子载脂蛋白B100外，还含一分子载脂蛋白A （是一类独立脂蛋白，由肝产生，不转化成其他脂蛋白）。

2）血浆脂蛋白中的蛋白质称载脂蛋白。20多种

apo A、B、C、D、E五类

apoB48是CM特征载脂蛋白。

LDL几乎只含有apoB100。

HDL主要含有apoAⅠ、Ⅱ。

Ø  不同脂蛋白具有相似基本结构。

大对数载脂蛋白均具有双性α-螺旋结构，不带电荷的疏水氨基酸残基构成非极性面，带电荷的亲水氨基酸残基构成极性面。

具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。

疏水性较强的TG及胆固醇酯（CE）位于内核。

故脂蛋白是以TG和CE为内核，载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇单分子层覆盖于表面的复合体。脂蛋白一般呈球状，CM、VLDL以TG为内核，LDL和HDL以CE为内核。

二、不同来源血浆脂蛋白具有不同功能和不同代谢途径

（一）乳糜微粒要转运外源性甘油三酯及胆固醇

乳糜微粒代谢途径（外源性脂质转运途径）

来源：

小肠用食物脂肪消化后的中长链脂肪酸再合成甘油三酯，并与合成及吸收的磷脂和胆固醇，加上apoB48、apoAⅠ、Ⅱ、Ⅳ。

代谢：

新生CM经淋巴道入血——成熟CM

ü  从HDL获得apoC、E，并将部分apoAⅠ、Ⅱ、Ⅳ转移给HDL

脂蛋白脂酶（LPL）逐步水解CM的TG及磷脂，产生甘油、脂肪酸、溶血磷脂。

ü  大量脂肪酸被心肌、骨骼肌、脂肪、肝摄取利用

apoCⅡ是LPL的激动剂

CM逐渐变小，过多的apoAⅠ、Ⅱ、Ⅳ和apoC、磷脂、胆固醇离开CM形成新生HDL

CM转变为富含CE、apoB48、apoE的CM残粒

CM残粒被LDL受体相关蛋白识别结合被肝彻底降解。

（二）极低密度脂蛋白主要转运内源性甘油三酯

VLDL及LDL代谢途径（内源性脂质代谢途径）

来源：

TG（肝细胞以葡萄糖为原料，食物来源脂肪酸合成）+apoB100、apoE、磷脂、胆固醇=VLDL

小肠黏膜细胞也可合成少量VLDL

代谢：

VLDL分泌入血后，从HDL获得apoC.，后者激活肝外组织毛细血管内皮细胞表面的LPL。和CM代谢一样，VLDL中TG在LPL作用下，水解出FFA和甘油供肝外组织利用。同时，VLDL表面的apo C、磷脂及胆固醇向 HDL转移，而 HDL 的CE又转移到 VLDL。该过程不断进行，VLDL 中 TG不断减少，CE逐渐增加，颗粒逐渐变小，密度逐渐增加，转变为IDL。IDL的胆固醇及TG含量大致相等，载脂蛋白则主要是 apo B100及apoE。肝细胞膜LDL受体相关蛋白可识别和结合 IDL，因此部分 IDL被肝细胞摄取、降解。未被肝细胞摄取的 IDL，其TG被LPL及肝脂肪酶(HL)进一步水解表面，其表面的apoE转移至HDL。这样，IDL中剩下的脂质主要是CE，剩下的载脂蛋白只有apo B100，转变为LDL。

（三）低密度脂蛋白主要转运内源性胆固醇

来源：VLDL降解而来

正常人每天降解45%的LDL，其中2/3经LDL受体途径降解，1/3由单核-吞噬细胞系统清除。

（四）高密度脂蛋白主要逆向转运胆固醇

来源：主要在肝合成；小肠亦可合成。

按密度分为HDL1、2、3。HDL1仅存在于摄取高胆固醇膳食后血浆，正常人血浆主要含HDL2、3。

代谢：新生HDL代谢过程实际上就是胆固醇逆向转运（RCT）过程，将肝外组织细胞胆固醇，通过血液循环转运至肝，转化为胆汁酸排出，部分胆固醇也可直接随胆汁排入肠腔。

l  第一步：

胆固醇自肝外细胞包括动脉平滑肌细胞及巨噬细胞等移出至HDL。

Ø  HDL是细胞胆固醇移出不可缺少的接受体。

巨噬细胞、脑、肾、肠及胎盘等组织细胞膜存在 ATP 结合盒转运蛋白 A1（ABCA1)，又称胆固醇流出调节蛋白（CERP)，可介导细胞内胆固醇及磷脂转运至细胞外。

l  第二步：

HDL所运载的胆固醇的酯化及胆固醇酯的转运。新生 HDL 从肝外细胞接受的FC，分布在HDL表面。在血浆卵磷脂：胆固醇脂肪酰基转移酶（LCAT)作用下 HDL 表面的磷脂的2位脂酰基转移至胆固醇3位羟基生成溶血卵磷脂及CE。CE在生成后即转入HDL内核，该过程反复进行，HDL内核CE不断增加，最终转变为成熟HDL。

Ø  LCAT由肝实质细胞合成和分泌，在血浆中发挥作用，

apo AⅠ是LCAT激活剂。

HDL中的apo D是一种转脂蛋白，能将CE由HDL表面转移至内核。新生HDL先转变HDL3。

血浆胆固醇酯转运蛋白（CETP)能促成CE由HDL转移至VLDL，TG由VLDL转移至HDL。血浆磷脂转运蛋白(PTP)能促进磷脂由HDL向VLDL转移。

HDL在血浆 LCAT、apo A、apo D及CETP和PTP共同作用下，将从肝外细胞接受的FC不断酯化，CE约80%转移至VLDL和LDL，20%进入 HDL内核。同时，HDL表面的apoE、C转移到VLDL，而TG又由VLDL转移至HDL。由于HDL内核的CE及TG不断增加，使HDL颗粒进一步增大、密度逐步降低，由HDL3转变为密度更小、颗粒更大的HDL2。在高胆固醇膳食后血浆中，HDL2还可大量地进一步转变为HDL1。

l  最后一步：

机体不能将胆固醇彻底分解，只能在肝转化成胆汁酸排出或直接以FC形式经胆汁排出。

Ø  HDL还是apoCⅡ贮存库。apoCⅡ可循环利用，回收入肝。

3、胆固醇合成的限速反应及调节

胆固醇的基本结构环戊烷多氢菲。

存在形式：游离胆固醇（非酯化胆固醇）、胆固醇酯

分布：1/4分布于脑及神经组织。肾上腺、卵巢等固醇类激素分泌腺，胆固醇含量达1%~5%。

肝（最多）、肾、肠等内脏、皮肤、脂肪组织中也较多；肌肉组织含量较低。

一、胆固醇的合成

胆固醇合成的主要场所是肝（70%~80%）。除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成，以肝、小肠为主。

细胞质及光面内质网膜。

合成原料：乙酰CoA（唯一碳源）和NADPH

线粒体内的乙酰CoA经柠檬酸-丙酮酸途径出线粒体。

每转运1分子乙酰CoA，裂解时消耗1分子ATP。

合成1分子胆固醇需18分子乙酰CoA、36分子ATP、16分子NADPH。

关键酶：HMG-CoA还原酶

合成过程：

1）由乙酰CoA合成甲羟戊酸：

线粒体的HMG-CoA被裂解为酮体；

而细胞质的HMG-CoA在内质网的HMG-CoA还原酶催化下，由NADPH供氢，还原成甲羟戊酸——限速步骤

2）甲羟戊酸经15碳化合物转变成30碳鲨烯

3）鲨烯环化为羊毛固醇后转变为胆固醇

调节：

1）HMG-CoA还原酶活性具有与胆固醇合成相同的昼夜节律性。午夜最高，中午最低。

2）HMG-CoA还原酶活性受别构调节、化学修饰调节、酶含量调节。

产物别构抑制，底物别构激活。

PKA使酶磷酸化而失活，磷蛋白磷酸酶去磷酸化而恢复活性。

细胞内胆固醇含量增加，抑制HMG-CoA还原酶基因转录，酶含量降低——反馈抑制

3）细胞胆固醇含量是影响胆固醇合成的主要因素之一。

4）餐食状态。

饥饿或禁食可抑制肝合成胆固醇。

高糖、高饱和脂肪膳食促进肝合成胆固醇。

5）激素调节。                     

胰岛素、甲状腺素能诱导肝HMG-COA还原酶的合成。

甲状腺素还能促进胆固醇在肝内转变为胆汁酸——甲亢患者血清胆固醇水平下降

胰高血糖素使酶磷酸化，抑制胆固醇合成。

皮质醇——抑制

 

4、胆固醇的转化

胆固醇的母核——环戊烷多氢菲在体内不能被降解，但侧链可被氧化、还原或降解，实现胆固醇的转化。

1）胆固醇在肝细胞中转化成胆汁酸，随胆汁经胆管排入十二指肠，是体内代谢的主要去路。

2）胆固醇可转化为类固醇激素

3）胆固醇可转化为维生素D3的前体

胆固醇在皮肤被氧化为7-脱氢胆固醇，经紫外线照射转变为维生素D3。

了解

1、鞘磷脂代谢

合成：

神经鞘磷脂是人体含量最多的鞘磷脂，由鞘氨醇、脂肪酸、磷酸胆碱构成。

合成部位：全身各细胞内质网，脑组织最活跃。

合成原料：软脂酰CoA、丝氨酸、胆碱、辅酶（磷酸吡哆醛、NADPH、FAD）。

降解：脑、肝、肾、脾等细胞溶酶体中的神经鞘磷脂酶 (属于PLC类)

2、血浆脂蛋白代谢紊乱