今天是细小病毒的最后一章——鼠细小病毒(Minute Virus of Mice/Rodent Protoparvovirus 1/MVM)，它是第一个被发现的细小病毒，于20世纪60年代被发现。

简介

       小鼠细小病毒(MVM)是啮齿类原细小病毒1的典型病毒，属于细小病毒科原细小病毒属。MVM以多种变异形式存在，其中MVMp是感染成纤维细胞起源细胞的原型株，MVMi是免疫抑制株，感染T淋巴细胞。

      对实验室小鼠来说，MVM是一种常见的感染。由于其高度传染性。病毒可通过受感染小鼠的粪便和尿液传播，也可通过污染物和鼻腔分泌物传播。一般来说，成年小鼠没有感染的临床症状，但是，实验性感染会在胎儿发育期间或出生后不久造成多器官损伤。

病毒转录

        MVM在p4和p38上使用两个转录启动子和在p95上一个单一的多聚腺苷酸化位点来创建3个主要大小的mRNA，称为R1、R2和R3，所有这些mRNA都有一个p46~p48之间的短内含子序列被移除R1由p4产生，被转译为非结构蛋白1(NS1)。然而，在一些P4转录本中，p10~p40之间的第二个内含子也被切除，产生了编码约25 kDa的NS2蛋白的R2 mRNA。它们与NS1共享85个n端氨基酸序列，然后剪接到一个交替的阅读框中，最后到达短的中心内含子，在这里可以加入2个不同的c端六肽。与转录本R1和R2使用的P4启动子不同，R3转录本产生衣壳蛋白VP1和VP2，需要p38启动子的转录。

DNA损伤反应(DDR)

       MVM在感染过程中诱导DNA损伤反应(DDR)，这是有效复制的必要条件。ATM通路仅通过chk2介导的反应被激活。目前尚不清楚是病毒蛋白或活跃的病毒复制激活了DDR，但UV灭活的MVM不会引起反应，这表明仅MVM病毒粒子或MVM基因组的存在不能引起所观察到的DDR激活。

MVM导致细胞凋亡的机理

      MVM诱导的细胞周期阻滞的机制已经部分阐明。在MVM感染期间，ns1介导APAR小体中参与病毒DNA复制的细胞因子募集导致细胞基因组复制关闭，随后出现停滞的复制叉。因此，MVM诱导出一个细胞DDR，该DDR是在DNA损伤机制的复合物(如H2AX、Nbs1、RPA32、Chk2、p53和ATM)的APAR主体中招募的。这导致细胞周期停滞，在MVM的情况下，发生在S/G2期，取决于细胞类型和实验条件。虽然DDR的诱导需要病毒DNA和NS1蛋白，但NS2是不可缺少的，因为用缺乏NS2的MVM突变体感染A9细胞可以触发对野生型(wt)病毒类似的DDR反应。NS1的异位表达与DNA损伤标志物yH2AX磷酸化水平升高相关，尽管水平远低于病毒感染细胞中观察到的水平。NS1过表达也被证明可诱导细胞周期阻滞，但其机制可能与整个病毒激活的不同，因为除了S和G2外，NS1过表达也发生在G1期。也有报道称NS1的表达与单链DNA断裂有关，导致细胞DNA复制的关闭。重新迁移到APAR体内的DNA损伤机制的组件以其活性磷酸化的形式存在。共济失调毛细血管扩张突变蛋白(ATM)是DNA损伤检查点的关键调节因子，是参与这些因子磷酸化的激酶，因为使用特定的ATM抑制剂可以减少磷酸化。重要的是，ATM介导的DDR信号通路既参与了MVM诱导的细胞周期阻滞的维持，也参与了病毒增殖的调控，因为抑制ATM活性会影响这两个事件。总之，这些结果提供了证据，细胞周期阻滞是有效的病毒增殖所必需的。ATM信号在MVM诱导的细胞周期阻滞中的重要性进一步得到证实，在MVM感染的细胞中，ATM磷酸化的靶点Chk2介导CDC25A的蛋白体降解，CDC25A是细胞周期进展所需的一种磷酸酶。此外，MVM诱导的周期阻滞也以cyclin B1耗尽为特征，其方式依赖于DDR反应通路。作为DDR诱导的结果，p53在MVM感染的小鼠细胞中也上调，并且很可能参与了观察到的细胞周期阻滞。有趣的是，尽管p53被激活，但在MVM感染期间，p53的转录靶点——细胞周期蛋白激酶抑制剂(CKI) p21的蛋白水平仍然很低。病毒本身通过CRL4Cdt2 e3 -泛素连接酶诱导p21耗尽，也重新定位于MVM-APAR小体。PCNA是mvm复制所需的因子，作为p21/CRL4Ctd2 e3 -泛素连接酶相互作用和降解的支架蛋白。p21的降解对于有效的病毒复制是必要的，因为该蛋白会通过与PCNA和CDK-2相互作用和抑制而消极地干扰这一过程。这些结果表明，MVM能够在多个层次上劫持DDR和细胞周期机制，重塑细胞环境，并将其重定向到更有效的复制。