吃葡萄不吐葡萄籽？中国课题组发现Senolytics抗衰物质新秀
以槲皮素、漆黄素为首的Senolytics被认为是抗衰界最有前途的药物之一，能够清除衰老细胞。由中科院上海营养与健康研究所孙宇研究为首，我国科学家们首次发现，某种葡萄籽中提取出的一种物质，能靶向清除衰老细胞，给小鼠延寿了64.2%[1]。
该项研究发表在一线期刊Nature旗下Nature Metabolism，这是中国科学家首次发现的，堪称目前效果最强的天然Senolytics！
不是苹果籽，不是西瓜籽，为什么是葡萄籽？
孙宇教授团队用植物化学数据库（PDMA）筛选出了几种由抗衰老剂组成的候选药物，其中就包括葡萄籽提取物GSE，还有已经被证实有抗衰功效的槲皮素（配合达沙替尼使用）和漆黄素。
实验使用GSE处理含有典型衰老相关分泌表型SASP的细胞模型，发现在较低浓度（0.1875微克/毫升）范围内GSE降低了SASP分子特征的表达，活化了核因子NF-κB复合物（一种促炎表型的关键介质）。在较高浓度下（3.7500微克/毫升）GSE促进了衰老细胞中线粒体ROS的产生，通过诱导细胞凋亡和线粒体应激来杀死衰老细胞。并且这个影响是靶向衰老细胞而增殖细胞不受影响。
图注：用GSE处理的衰老细胞生存能力（CTRL为正常增殖细胞，SEN为衰老细胞）
PCC1——GSE发挥抗衰作用的主力
该研究通过多项实验发现GSE的抗衰主力是PCC1即原花青素1，PCC1介导的衰老细胞消除主要是通过诱导细胞凋亡进行。PCC1是通过什么机制诱导细胞凋亡来清除衰老细胞呢？孙宇教授团队也进行了全面的研究。
研究团队用PCC1处理衰老细胞之后发现ROS水平升高，进一步实验表明PCC1触发衰老细胞中的线粒体功能障碍，增强了细胞色素c的释放和p53在线粒体基质中的易位，下调了线粒体膜电位（Δψm），这几种因素都与细胞凋亡有关。也就是说，PCC1诱导衰老细胞凋亡与ROS产生增强和线粒体功能障碍有关。
清除了衰老细胞对寿命有影响吗？别着急，研究团队接着探究了这一问题。
对植入衰老细胞的小鼠进行PCC1治疗发现：在幼年小鼠中，PCC1治疗可以防止最大行走速度，悬挂耐力和握力的下降；中年小鼠中，PCC1提高了小鼠的存活率，降低了死亡风险。也就是说，PCC1治疗可以去除衰老细胞，缓解身体功能障碍。
图注：PCC1增强了衰老小鼠的最大步行速度（d），悬挂耐力（e），握力（f），跑步机耐力（g）和每日活动（h）
另外还发现，经过PCC1处理后的WBI（全身辐射照射）衰老小鼠体内的衰老标志物和关键SASP因子的表达降低，恢复了WBI损伤的运动能力和肌肉力量，提高了小鼠生存率。并且PCC1治疗组的小鼠平均寿命比对照组长64.2%！这无疑说明了PCC1可以维持老年小鼠的身体机能并延长存活期。
图注：PCC 1延长了辐射衰老小鼠的治疗后生存时间（l）和全寿命生存时间（m）
除了抗衰，PCC1还有这个作用
该研究还发现，PCC1对治疗肿瘤似乎也有一定作用。接受PCC1和MIT（米托蒽醌，一种化疗药物）联合给药的小鼠比MIT单独给药的小鼠肿瘤大小减少更多，并且显示出最长的中位生存期，比单独使用MIT治疗的小鼠存活期延长至少48.1%。
MIT给药诱导小鼠肿瘤组织中出现大量衰老细胞，衰老细胞经常在肿瘤微环境中产生SASP来增加治疗耐药性。但是PCC1可以通过清除衰老细胞，降低SASP使得肿瘤耐药性降低。这意味着PCC1和抗肿瘤药的联用也许可以降低肿瘤患者的耐药性，加速肿瘤的消退。
图注：PCC1和MIT联合给药降低了基质细胞中的SASP表达
图注：PCC和MIT联合给药延长了晚期肿瘤发展后小鼠的存活期
总而言之，葡萄籽提取物的成分之一PCC1不仅能通过维持身体机能延长寿命，而且能改善肿瘤耐药性，促进肿瘤消退。并且这两项功能在小鼠身上表现突出（延寿效果堪称目前Senolytics药物最强），这样良好的表现不得不让我们期待它在人体上的效果。
——TIMEPIE——
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参考文献
[1] Xu, Q., Fu, Q., Li, Z. et al. The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice. Nat Metab 3, 1706–1726 (2021). https://doi.org/10.1038/s42255-021-00491-8
