一顿油炸食品和顿顿油炸食品有什么区别，前者或产生有益影响
中老年人发福速度堪比小橘猫发腮，派派身边总能看到“心宽体胖”的中老年人，但当事人们可能自己没有注意到的是，衰老暗藏其中。
图注：大概就是这种
据数据统计，近半数的中老年人都患有非酒精性脂肪性肝病，也就是俗称的“脂肪肝”里的一种，与酒精或感染无关的那一种[1]，而这正是衰老的重要标志之一。
但是近日，中科院上海营养科学研究所的丁秋蓉老师及其团队却在生物学顶刊《Nature》子刊上发表文章，展示了一项颠覆性研究成果：“脂肪肝”或能促进肝再生，帮助肝脏损伤修复[2]。
这是要为脂肪肝“平反”？让我们来仔细看看这项研究。
从以往的研究中不难发现，衰老或肝脏病变中经常出现肝脂肪变性。脂肪酸在细胞内和/或细胞外的浓度超过生理水平时存在“脂毒性”，而脂肪变性便是脂肪中毒的一种[3]。
但是研究人员发现，肝脏切除手术后的12-24小时，肝脏脂肪急剧积累，甘油三酯含量甚至达到术前的3-4倍[4]，妥妥的“肝脂肪变性”，看上去相当吓人，但如果人为干预阻止脂肪积累，肝再生却会受到明显阻碍。
图注：肝手术后肝脏中甘油三酯含量飙升
这是什么道理？难道肝脏堆积脂肪还“看人下菜碟”？为了弄清楚这一点，研究者们决定从肝再生的过程下手，了解清楚。
为了找到那个决定“肝再生”的“关键线索”，他们一共筛选了1514个基因，并最终从中找到了和肝再生过程密切相关的基因：Mier1。
图注：从1514个基因中筛选出的Mier1基因，下面的Gsk3Ahe Foxo1是已知和肝再生相关的对照基因
Mier1所编码的蛋白MIER1是一种转录抑制因子，在动了肝脏手术的小鼠体内这种因子的表达迅速降低，在此之后，小鼠的肝脏再生就得到了明显的改善：
肝脏/体重比率显著增加、Ki-67+（预分裂细胞的蛋白标记）细胞增多，以及细胞周期蛋白D1和PCNA（也代表着肝细胞的增殖）的表达增强，意思就是，肝细胞中负责增殖的蛋白表达上升，处于增殖状态的细胞增多，肝脏通过细胞增殖快速再生。
图注：敲除Mier1后，肝再生总能比对照组“领先一步”
而通过进一步分析，研究者们发现，MIER1因子调控肝再生的原理在于，它的减少能直接靶向增强肝细胞中的细胞周期基因的表达，促进细胞的增殖，并且只在肝细胞再生过程中发挥作用，而不会影响正常静止肝细胞。
图注：MIER1直接影响细胞周期基因表达
如果在小鼠的体内过表达Mier1，它们的肝再生就会表现出明显的延迟。
MIER1因子效果真的很显著，但是这和脂肪又有什么关系呢？
脂肪积累当然离不开高脂饮食，于是研究者们给小鼠短暂喂食高脂饮食，随后在肝再生开始的早期，他们在小鼠的脂肪组织中观察到了显著增加的敏感性脂肪酶磷酸化水平，这些磷酸化的脂肪酶能将短暂高脂饮食中摄入的脂质调集到肝脏，因此大量的三酰甘油、二酰甘油、胆固醇酯、磷脂酰乙醇胺等脂质出现在肝脏中。
这些脂肪被肝脏分解后的主要成分为棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚油酸，当用棕榈酸等分解产物处理肝细胞后，这些细胞中的MIER1因子水平就能迅速下降。
图注：肝损伤后脂肪含量大增
而在这个从脂质到MIER1的过程中，离不开一种“综合应激反应”的参与和调控，EIF2S1的磷酸化是综合应激反应中的关键步骤，而在EIF2S1磷酸化的作用下，Mier1基因表达下降，MIER1因子减少。
图注：脂肪酸处理后，代表综合应激反应的肝细胞EIF2S1磷酸化水平升高
至此，从脂肪积累到综合应激反应，再从MIER1因子的减少到肝再生的全链条都展现在了我们面前。
简言之就是，肝脏损伤后，就调集了大量的脂肪来到肝脏，这些脂肪给肝细胞造成巨大的“压力”（应激），在压力作用下，关键枢纽、转录抑制因子MIER1表达下降，调控细胞开始疯狂增殖，弥补肝损伤缺口。
既然高脂饮食及其带来的肝脏脂肪积累“促进肝再生”有理有据，那么为什么好像对老年人或者脂肪肝患者不适用呢？
这些年，我们可没少听到关于“脂肪肝”的种种“恐怖传（疾）说（病）”。从浩如烟海的文献中，我们看到了数不尽的肝脂肪变性相关研究，但几乎全都是在历数它的“罪证”。
图注：正常肝脏和脂肪肝
小到只是影响肝功能，大到肝炎、肝纤维化、肝癌，不仅损害肝脏的代谢能力，而且是恶性肝病发病机制的重要因素[5]。如果不限制肝脂肪变性的发展和进程，它能成为无数成年人杀手。
且通过以往调研，这种疾病主要影响老年人，一般在40-60岁时产生影响，在老年人中发病率高达36%-46%！[6]
饮食结构的改变也诱发了它在我国乃至全球范围内的大流行，使之成为目前世界上最普遍的慢性肝病，全球患病率为25%-30%[6]，是衰老的重要表现之一[7]，也是困扰全世界中老年人，“发腮”的重要内在表现。
图注：亚洲非酒精性脂肪性肝病发病率图谱，蓝色为男性，粉色为女性，绿色为总数据，台湾显示的是老年人数据[8]
文献记载和中科院老师们的研究大相径庭，但肝脂肪变性的“两幅面孔”其实有据可依。
为了模拟老年“脂肪肝”的情况，他们给小鼠喂食8周高脂饮食，然后发现，脂肪积累带来的肝再生优势消失了！
即使有脂肪代谢产物的处理，肝细胞也不再表现出综合应激反应标志EIF2S1磷酸化的增强，MIER1因子表达也不再降低，肝脏再生自然也不再被促进。同时，在衰老个体的肝脏中，他们也发现了一样的情况。
图注：不论是长期高脂饮食的动物，还是老年动物，都是肝脏脂肪增加了，但EIF2S1磷酸化没增加，MIER1没减少，肝再生没增强
如果此时人为消除肝脏中的MIER1，那么肝细胞再生的能力又回来了。看来问题出在MIER1因子身上。对长期高脂饮食或老年个体来说，上一趴所描述的“综合应激反应-MIER1调控”是不灵的，再怎么脂肪刺激也不能促进肝再生，反而会诱发炎症等其他负面影响[9]。
其实也就是，摄入的脂肪给肝脏细胞带来了压力，能鞭策着肝细胞增殖、生长、壮大团队，但是如果天天都得面临这个压力，那么再勤快的肝细胞也会疲掉，选择躺平摆烂。
原来肝脂肪变性既能发挥优势也能造成危害，关键就是怎样正确地“变性”，当肝脏受损，动手术的时候，高脂饮食的确能好好刺激肝脏一把，发挥肝脏的“主观能动性”；
但是如果长年累月地摄入高脂饮食，那么等来的只会是老年时期肝脏的“罢工”甚至“报复社会”。炸鸡薯条、红烧肉等，好吃是好吃，但也不能过量吃、天天吃，老年人尤其需要注意。
图注：掌柜的说的对啊
同时，肝损伤或手术不常有，而老年脂肪肝却常有。如果已经在体检中检查出了脂肪肝，不妨还是为了自己的晚年健康努力一下。
运动、禁食能大力干预[10-11]，一些蓝莓、柑橘等食物可能有所改善[12]，我们常常挂在嘴边的一些抗衰物质也可能有所帮助：如维生素E、甜菜碱、熊去氧胆酸、二甲双胍等[13]。当然，最关键还是改善饮食，避免长期高脂饮食，肝脏就能给你一个健康、不作妖的晚年。
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参考文献
[1] Chalasani, N., Younossi, Z., Lavine, J. E., Diehl, A. M., Brunt, E. M., Cusi, K., Charlton, M., Sanyal, A. J., American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, & American College of Gastroenterologyh (2012). The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology, 142(7), 1592–1609. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.04.001
[2] Chen, Y., Chen, L., Wu, X., Zhao, Y., Wang, Y., Jiang, D., Liu, X., Zhou, T., Li, S., Wei, Y., Liu, Y., Hu, C., Zhou, B., Qin, J., Ying, H., & Ding, Q. (2023). Acute liver steatosis translationally controls the epigenetic regulator MIER1 to promote liver regeneration in a study with male mice. Nature communications, 14(1), 1521. https://doi.org/10.1038/s41467-023-37247-9
[3] Zhao, X., Amevor, F. K., Cui, Z., Wan, Y., Xue, X., Peng, C., & Li, Y. (2023). Steatosis in metabolic diseases: A focus on lipolysis and lipophagy. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 160, 114311. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.114311
[4] Delahunty, T. J., & Rubinstein, D. (1970). Accumulation and release of triglycerides by rat liver following partial hepatectomy. Journal of lipid research, 11(6), 536–543.
[5] Xu, F., Tautenhahn, H. M., Dirsch, O., & Dahmen, U. (2021). Modulation of Autophagy: A Novel "Rejuvenation" Strategy for the Aging Liver. Oxidative medicine and cellular longevity, 2021, 6611126. https://doi.org/10.1155/2021/6611126
[6] Wijarnpreecha, K., Panjawatanan, P., Aby, E., Ahmed, A., & Kim, D. (2019). Nonalcoholic fatty liver disease in the over-60s: Impact of sarcopenia and obesity. Maturitas, 124, 48–54. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2019.03.016
[7] Kaur, J., & Farr, J. N. (2020). Cellular senescence in age-related disorders. Translational research : the journal of laboratory and clinical medicine, 226, 96–104. https://doi.org/10.1016/j.trsl.2020.06.007
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[9] Seto, W. K., & Yuen, M. F. (2017). Nonalcoholic fatty liver disease in Asia: emerging perspectives. Journal of gastroenterology, 52(2), 164–174. https://doi.org/10.1007/s00535-016-1264-3
[10] Medrano, M., Cadenas-Sanchez, C., Álvarez-Bueno, C., Cavero-Redondo, I., Ruiz, J. R., Ortega, F. B., & Labayen, I. (2018). Evidence-Based Exercise Recommendations to Reduce Hepatic Fat Content in Youth- a Systematic Review and Meta-Analysis. Progress in cardiovascular diseases, 61(2), 222–231. https://doi.org/10.1016/j.pcad.2018.01.013
[11] A Al-Samhari, G., M Al-Mushiki, G., Tamrakar, R., Abdullahi, G., Lin, Y. D., & Tang, X. Y. (2021). Fasting, Nutrition and Weight Loss: An Approach to Refine Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Journal of nutritional science and vitaminology, 67(6), 366–374. https://doi.org/10.3177/jnsv.67.366
[12] de Oliveira, M. S., Pellenz, F. M., de Souza, B. M., & Crispim, D. (2022). Blueberry Consumption and Changes in Obesity and Diabetes Mellitus Outcomes: A Systematic Review. Metabolites, 13(1), 19. https://doi.org/10.3390/metabo13010019
[13] Youssef, W., & McCullough, A. J. (2002). Diabetes mellitus, obesity, and hepatic steatosis. Seminars in gastrointestinal disease, 13(1), 17–30.
