【星耀小课堂】见“微”知著，微生态制剂治疗疾病从“肠”计“益”

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背景

便便可以治病吗？”早在明代，《本草纲目》中就记载了粪菌液可用于治疗肠道疾病。如今，古人的“便便”疗法有了新发展。2022年11月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种名为Rebyota的药物，这是FDA批准的首个粪便微生态制剂[1]。说起微生态制剂，大家一定觉得很陌生，今天菌菌就从微生态制剂的定义、发展历程、分类、适应症领域方面带大家了解微生态制剂。

肠道微生态药物发展历程

微生态制剂（Probioties)是指利用正常微生物或调节微生物正常生长的物质制成的药物制剂，并能通过微生物、神经、免疫、新陈代谢的作用来影响微生物群落，维持、重建或恢复健康的人体微生态，进一步达到预防或治疗人类疾病的效果。人类使用益生菌治疗疾病具有悠久的历史，早在19世纪50年代，就有法国著名的微生物学家——巴斯德发现乳酸菌，随后有研究者从牛奶中分离得到乳酸菌，继而双歧杆菌和嗜酸乳杆菌也陆续被报道。在20世纪，人们普遍认识到这一类细菌对人类健康是有益的，并将其命名为益生菌。2001年，FAO和WHO给益生菌一个比较明确的定义，那就是——“活的微生物”，适量服用对人体健康有益。2003年，第一株益生菌（植物乳杆菌）的全基因组测序完成，标志着益生菌的基因组时代的到来。同年，菌群移植治疗首次纳入FDA指南，是医学界的关键进展，直到2016年FDA发布对于活体生物治疗药品的早期临床试验CMC指南，使得活体药物开发有明确的标准。2021年，Science报道FMT治疗PD-1不响应患者，揭示微生态药物可应用于肿瘤领域。

微生态制剂的分类

微生态制剂主要有活体生物药 (Live biotherapeutics, LBPs)、大分子药、微生态小分子制剂、噬菌体四大类。活体生物药包括微生物整体或部分实体，通过补充、恢复调整微生物菌群实现治疗疾病的目的；大分子药是微生物初级代谢产物，通过刺激机体免疫系统产生免疫物质从而发挥其功效；微生态小分子制剂是微生物次级代谢产物，通过阻断信号传导通路，达到治疗的目的；噬菌体是感染细菌等微生物的病毒，可以“捕食”细菌等。国外公司基本上以研发LBP药物为主。LBP是投资和研发最为活跃的一大类，目前约占微生态制药布局的半壁江山，有望成为未来研发的主流。接着，菌菌详细介绍一下活体生物药的分类[2]。活体生物药按成分复杂程度可分为:基于粪菌移植(Fecal Microbiota Transplantation，FMT)的活体生物药、多菌株活体生物药、单菌株活性药物，以及工程菌活体生物药，不同类别药物各具优势，同时各自面临不同的技术难点。

(1）基于粪菌移植的LBP粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT)是指将健康人粪便中的功能菌群，移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现治愈疾病的疗法。目前粪便菌群移植主要适应症是复发性艰难杆菌感染和溃疡性结肠炎。但是FMT疗法存在供体有限、产品一致性不佳、安全性难控等限制，因此目前未被FDA批准用于任何用途。而且FMT的治疗方案、供体选择﹑粪便样本准备以及移植方式也尚未标准化。现有几家公司正在对FMT疗法进行改良和商业化，通过对供体粪便进行菌群组成分析和去除病原体等手段以实现标准化和质量控制,目前进入Ⅲ期临床的品种中有一半是基于FMT的疗法。FMT疗法代表企业为Seres Therapeutics ,Finch Therapeutics ,未知君等。

(2）多菌株LBP任何超过单一菌株的活体生物药都属于该类别。微生物组合物疗法的核心在于如何设计组合物的组成，不同品种的设计理念有较大的差别，有强调通过靶向触发免疫反应发挥治疗，也有强调重建肠道微生态系统。多菌株LBP代表企业为Vedanta Biosciences，Siolta Therapeutic，普瑞森等。

(3）单菌株LBP顾名思义，单菌株活体生物药只有一种菌株。单菌疗法品种的总数约占活体生物药品种的一半。目前的单菌疗法中有少数品种是将食品益生菌菌株（如罗伊斯乳杆菌、动物双歧杆菌等）按药物标准进行再开发，但更多的品种是采用未有人体使用历史的新菌株（如Bacteroides fragilis、Enterococcus gallinarum和Christensenella minuta等）。与微生物组合物疗法或基于FMT的疗法相比，单菌疗法的优势在于可避免以粪便捐赠者为基础的供应链，生产制备工艺也更简单可控。单菌株疗法代表企业为4D Pharma，普瑞森等。

4）工程菌活体生物药与其他活体生物药疗法相比，工程菌疗法有着可授予内源性微生物本身不具备的功能的优势。工程菌可被设计用于执行某种生物过程来达到治疗目的，但工程菌的开发和商业化也有更多需要考虑的问题：如基因的稳定性、工程菌的定植与生物遏制策略等问题。工程菌疗法代表企业为Synlogic，Novome，普瑞森等。

微生态制剂的适应症

当前微生态制剂覆盖了肠道微生物、口腔微生物、生殖道微生物和皮肤微生物，肠道微生物仍是主要聚焦领域，该领域的微生态药物公司占比高达90%以上，其中又以活体生物药药企最多。微生态制剂适应症非常广泛，涉及消化系统疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、肿瘤、心血管疾病、自身免疫性疾病、感染等[3-5]。目前在研产品中主要集中在消化系统疾病，其中又以艰难梭菌感染(CDI)和炎症性肠病(IBD)为最主要的两个适应症。粪菌移植在2013年就被列入美国复发性艰难梭菌感染的治疗指南。炎症性肠病(IBD)是一种以肠道免疫功能紊乱为主的非特异炎症性疾病，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，发病机制跟肠道菌群密切相关。消化系统的在研适应症还包括肠易激综合征(IBS)、脂肪性肝炎(NASH)等。其他在研项目还包括乳糖不耐症、II型糖尿病、风湿性关节炎、银屑病、过敏性皮肤炎、肥胖、肿瘤、自闭症等。

展望

目前微生态制剂在我国被应用于饲料、农业、医药保健和食品等各领域。随着微生态学的发展与完善,通过生物工程技术 ,将会研制出更多更好的新型微生态制剂,用于加强和改善宿主机体的各种生理功能。耀海生物拥有卓越的生物药研发和生产技术平台，具备大规模原液、制剂开发生产经验和冻干机无菌清洗CIP/SIP自动化系统，以客户需求为中心，以专业、高效、高质量为服务导向，可提供微生态制剂天然菌活体、兼性严格厌性菌、需氧菌、工程菌活体生物药原液和冻干服务。服务详情可见，新线投产产能扩增丨耀海生物CDMO服务能力再升级！[6]。

参考文献

[1] https://new.qq.com/rain/a/20221202A05MF300.[2] http://www.kepu.gov.cn/www/article/dtxw/d602ecec0b114c3ca27f2c8aa988bac6.

[3]肖玲, 文海燕, 许伟恒, et al. 改善型微生态制剂对ICU危重症患者炎症反应,肠道功能的改善作用[J]. 临床和实验医学杂志, 2022, 21(15):5.

[4]陈岩勤, 李玉桂, 杨盛刚,等. 微生态制剂对小鼠溃疡性结肠炎的作用[J]. 中国老年学杂志, 2021, 41(5):5.

[5]韩芳、金小玲、刘晔、李晓迪、高晓莉. 微生态制剂在2型糖尿病预防中的应用[J].医学综述, 2021, 27(1):5.

[6] https://mp.weixin.qq.com/s/0Z4c3ZB7AChVZs308IqE_A.

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