自噬研究指南|最“冷门”的自噬——微自噬系列介绍（一）

上期主要介绍了常见的自噬检测方法，本期将带大家了解自噬中相对“冷门”的类型：微自噬（也称为小自噬）。在微自噬过程中，自噬物质直接被溶酶体和晚期内体通过膜突起和内陷的方式摄取，然后在内溶酶体腔内降解。科学家根据溶酶体的形态变化提出了三种不同的微自噬类型：（1）溶酶体突出（lysosomal protrusion）；（2）溶酶体内陷（lysosomal invagination）；（3）晚期内体内陷（late endosome invagination）（图1）。

 

 

图1 微自噬过程图示[1]

 

和大自噬一样，微自噬也分为非选择性微自噬和选择性微自噬，两者的区别在于被降解读物是否具有特异性。相比非选择性微自噬，选择性微自噬更受科学家的关注，目前微线粒体自噬（micromitophagy）、微内质网自噬（microreticulophagy）、微细胞核自噬（micronucleophagy）、微溶酶体自噬（microlysophagy）、微脂质体自噬（microlipophagy）、内吞体微自噬（endosomal microautophagy，eMI）以及微蛋白质自噬（microproteophagy）等选择性微自噬已有相关研究报道（图2），每种类型的调控机制不同。接下来，小编将对目前研究较多的微线粒体自噬和内吞体微自噬做详细介绍。

 

图2 哺乳动物中选择性微自噬通路[1]

a. 微线粒体自噬；b.微内质网自噬；c.微细胞核自噬；d.微溶酶体自噬；e.微脂质体自噬；f.内吞体微自噬；g.微蛋白质自噬

 

微线粒体自噬

微线粒体自噬指不依赖于自噬小体而是直接通过溶酶体直接吞噬整个受损线粒体降解的过程，对维持细胞稳态具有重要作用，最初是在非发酵条件下生长的酵母中发现的[2]，主要通过两种途径发生。

一种是由线粒体源性囊泡（mitochondrial-derived vesicles，MDV）介导的微线粒体自噬。由于线粒体的直径（500-1000nm）显著大于溶酶体（50-500nm），因此微线粒体自噬先是形成MDV（直径60-150nm），其中包含线粒体外膜蛋白、内膜蛋白和基质蛋白，最终溶酶体包裹MDV降解线粒体。该降解过程不依赖于关键的自噬调节因子（如LC3）[3]。

 

图3 MDV介导的微线粒体自噬作用机制图示[1]

 

除了MDV介导的线粒体降解，线粒体也能够吸收溶酶体样细胞器，这种现象被称为“MIEAP诱导的溶酶体样细胞器在线粒体内的积累”（MALM）[4]。MIEPA是精子形成相关蛋白，抑制MALM可促进MIEPA诱导空泡（MIEAP-induced vacuoles，MIV）直接吞噬和降解受损线粒体，是维持线粒体稳态的重要机制。

 

 

图4 MALM和MIV介导的微线粒体自噬作用机制图示[1]

内吞体微自噬

eMI（Endosomal microautophagy）是指将胞质蛋白质递送到晚期核内体形成多泡体（multivesicular bodies，MVBs）以供降解的过程。eMI发生需要特定的刺激，比如哺乳动物中铁饥饿、黑腹果蝇中蔗糖饥饿、DNA损伤和氧化应激激活等。

在酵母的eMI中，选择性自噬物质受体Nbr1在ESCRTs系统的作用下将指定的蛋白递送到MVBs的腔内囊泡中，MVBs与溶酶体融合，完成蛋白的降解[5]。而在哺乳动物中，目前暂未确定Nbr1在eMI中的作用。另外，科学家发现哺乳动物中的eMI与分子伴侣介导的自噬（CMA）的作用机制十分相似，两者都需要借助热休克蛋白HSPA8识别KFERQ样基序的蛋白，但eMI不需要底物蛋白质的去折叠，并且可以存在于更广泛的物种中[6]。然而对于同时存在eMI和CMA的物种，两者是如何分工的呢？有科学家提出细胞可能在不同的环境下对相同的蛋白做出不同的反应以此决定蛋白是导向eMI还是CMA，这一猜想还有待验证。

 

 

图5 内吞体微自噬作用机制图示[1]

 

本期主要介绍了微线粒体自噬和内吞体微自噬，下期将继续介绍选择性微自噬，感兴趣的小伙伴可以留意一下哦~

 

 

参考文献：

[1] Wang, Liming., Klionsky, Daniel J., Shen, Han-Ming., Shen, Han-Ming..  The emerging mechanisms and functions of microautophagy. Nature reviews. Molecular cell biology, 2022, .

[2] Kissová, Ingrid., Salin, Bénédicte., Schaeffer, Jacques., Bhatia, Sapan., Manon, Stéphen..  Selective and non-selective autophagic degradation of mitochondria in yeast. Autophagy, 2007, 3(4):329-36.

[3] Soubannier, Vincent., McLelland, Gian-Luca., Zunino, Rodolfo., Braschi, Emelie., Rippstein, Peter..  A vesicular transport pathway shuttles cargo from mitochondria to lysosomes. Current biology : CB, 2012, 22(2):135-41.

[4] Miyamoto, Yuji., Kitamura, Noriaki., Nakamura, Yasuyuki., Futamura, Manabu., Miyamoto, Takafumi..  Possible existence of lysosome-like organella within mitochondria and its role in mitochondrial quality control. PloS one, 2011, 6(1).

[5] Liu, Xiao-Man., Sun, Ling-Ling., Hu, Wen., Ding, Yue-He., Dong, Meng-Qiu..  ESCRTs Cooperate with a Selective Autophagy Receptor to Mediate Vacuolar Targeting of Soluble Cargos. Molecular cell, 2015, 59(6):1035-42.

[6] Sahu, Ranjit., Kaushik, Susmita., Clement, Cristina C., Cannizzo, Elvira S., Scharf, Brian..  Microautophagy of cytosolic proteins by late endosomes. Developmental cell, 2011, 20(1).