压力下细胞竟会“炸毛”？梅奥诊所华人团队：抗击细胞衰老又出新

世界之大，无奇不有，前有衰老的大脑会发光，今有衰老的细胞会“炸毛”。

熟悉抗衰的友友们一定知道，senolytics（清除衰老细胞）这种重要的抗衰手段。还在为如何精确找到要清除的衰老细胞而烦恼？更直观的方法出现了：或许，细胞群里，“吓得”浑身“炸毛”的那一个，就是我们要找的衰老细胞！

近日，来自梅奥诊所的华人教授团队在生物学顶刊《Nature》子刊上发表研究论文，展示了细胞在应激诱导的衰老过程中“炸毛”的现象，并解释了这种现象的深层机制，并为清除衰老细胞的抗衰方法提供了新思路[1]。

说到“炸毛”，是不是想到了小猫咪的样子？当然了，让细胞做到和小猫咪一样程度的炸毛实在是太为难细胞了，真实的细胞的“炸毛”，其实是这样的：

图注：绿色为纤毛功能蛋白标记，红色为纤毛结构蛋白标记，蓝色为细胞轮廓

没错，图中那些细细长长的细丝状物，就是这项研究的主角了——细胞纤毛。

其实纤毛在正常哺乳动物细胞中并不少见，几乎能在所有哺乳动物细胞中找到[2]，这些纤毛中含有特定的受体和离子通道蛋白，能参与调节细胞的迁移、分化和生长等[3]。

但是本文中研究的细胞纤毛明显不是发挥正常生理功能的那一种。

研究人员用辐射诱导人胎儿肺成纤维细胞（MIR-90）衰老，然后给细胞拍照，就发现了这种伸缩自如的纤毛（0-6天伸长、6-10天缩短），不像小猫炸毛，倒像是这种：

再换成其他诱导衰老的方法，氧化应激啦（过氧化氢刺激），炎性应激啦（炎性因子刺激），细胞都会在衰老的同时雷打不动地伸出长长纤毛。

当研究者们通过清除纤毛生成过程中的重要调节因子，让纤毛长不出来，强制不让细胞“炸毛”时，他们发现，细胞也衰老不起来了！常见的衰老相关的标志如β-半乳糖苷酶、p16、p21等都销声匿迹，虽然细胞硬顶着外界的巨大伤害，但就是坚持不衰老。

图注：左上图中，蓝色代表β-半乳糖苷酶。从各个衰老指标来看，都是“纤毛不成，誓不衰老”

人压力大了需要情绪的窗口，细胞压力大了需要衰老的窗口，看来纤毛就是提供了这么一个窗口，让细胞们能在重压之下从容“退休”。

小小纤毛如何为细胞打开“衰老之门”？

为了探究这个问题，研究者精密监控了细胞在压力诱导的衰老过程中的数十个纤毛生长相关蛋白，并从中成功捕获了3个“随衰而动”的纤毛相关蛋白：

随着细胞的衰老，纤毛功能蛋白ARL3和ARL13B表达降低[2]，纤毛结构蛋白FBF1表达增加[4]，其他蛋白无动于衷。

图注：条带的深浅代表表达量的高低，能看出，只有这3种蛋白的表达发生了改变

接下来，他们就从这3个蛋白入手，按图索骥还原出了“纤毛导衰”的真相。

首先，为了确认ARL3、ARL13B和FBF1蛋白的变化在衰老过程中的必要性，研究者们从反面出击，主动改变这三种纤毛蛋白的状态，再去给予细胞压力，观察细胞的变化。

意料之中的是，当和观察到的趋势相同方向，下调ARL3和ARL13B，或者上调FBF1的表达时，受到压力的细胞的衰老表征会变得更明显，包括β-半乳糖苷酶、衰老相关分泌表型（SASP）等；而当反方向，下调FBF1的表达时，细胞的衰老就会戛然而止。

图注：图中蓝色代表衰老标志β-半乳糖苷酶，也就是说，蓝色越多，衰老越严重

研究者们还在实验动物的身上更直观地验证了这一点。当敲除了小鼠体内的Fbf1基因，小鼠好像就失去了应激压力诱导衰老的能力。普通小鼠在辐射摧残下白发苍苍、瘦骨如柴、颤颤巍巍的时候，Fbf1基因敲除鼠却能在辐射中保持年轻力壮。

图注：同等辐射摧残下，Fbf1基因敲除鼠是多么肥硕啊

但是这三种蛋白具体怎样调控细胞的衰老？这就不得不提到另一个概念：细胞中的压力反应中枢——PML-NBs（早幼粒细胞白血病核体）。

能叫“压力反应中枢”，自然是因为PML-NBs能处理细胞面临的各种应激压力，并调节细胞对这些细胞做出各种反应。而在这里，PML-NBs其实就是连接“应激压力”和“衰老”的纽带，有它在，细胞才能对辐照啊氧化啊这些应激压力做出反应——衰老。

研究者们惊喜地发现，在外界压力的诱导下，细胞里的FBF1蛋白会慢慢转移到细胞核中，跑到“压力中心枢纽”PML-NBs在细胞中所处的位置，继而促进PML-NBs的增加，调控细胞的衰老。

图注：绿色代表FBF1，红色代表PML-NBs，而HYLS1代表纤毛的一个关键蛋白。可见，应激压力给到细胞后，FBF1和PML-NBs在细胞中的位置高度重合

但是这个过程对FBF1来说并不容易。

它需要和另一种名为UBC9的蛋白相结合，才能得到一种名为SUMO的蛋白加持，SUMO于FBF1就像是一剂定心丸，加在FBF1蛋白上，能使FBF1蛋白更稳定、功能更强大。

在SUMO的帮助下，FBF1才能顺利进入细胞核，与作为压力反应中心枢纽的PML-NBs“会师”，然后继续开展细胞衰老大业。如果外力强行解除了FBF1和SUMO的结合，则细胞衰老也会大打折扣。

图注：SUMO修饰发挥着一种类似蛋白质胶水的作用，能帮助FBF1和PML相互作用

而ARL3和ARL13B又在这个过程中发挥了什么作用？研究者们发现，ARL3虽然不直接对衰老过程出手，但能和FBF1竞争与UBC9蛋白结合的权利，而ARL13B跟在后面为ARL3助力，赋予ARL3活性和竞争力。

ARL3和FBF1此消彼长，是压力反应中枢控制细胞衰老的开关，构成一个非常灵敏的ARL-UBC9-FBF1-PML细胞衰老链条。至此，应激→纤毛→细胞衰老的全流程就走通了，完美解释了衰老细胞“炸毛”的真相。

图注：纤毛的3个蛋白对细胞衰老的调控链条

看完这一整个过程，是不是觉得，纤毛和衰老“相爱”，只是一个意外？要不是有3个“小弟”碰巧在衰老那儿“兼职”，还混进了应激压力诱导衰老的“核心”（PML-NBs），哪儿轮得到你纤毛指点细胞衰老的“江山”？

实则不然，纤毛和衰老的关系还真可能是“命中注定”：需要纤毛相关蛋白才能构成的ARL-UBC9-FBF1-PML轴，其实是为细胞衰老加上了一个用于精密调控的“保险栓”。

研究者们根据经验推测，纤毛作为细胞的通信类细胞器，专业感知各种细胞信号，只有当它们感知到细胞存在无法弥补的损伤后，才会通知小弟ARL3、ARL13B和FBF1，然后才有后续的“同心戮力，共促衰老”。

也就是说，纤毛参与的这种ARL-UBC9-FBF1-PML轴在为细胞的衰老过程把关，有这么个前端在，细胞也就不能“想衰就衰”，而是“该衰才衰”。

图注：纤毛感知不可逆损伤后诱导细胞衰老

而也正因为“精准调控细胞衰老”的能力，这种在应激压力诱导衰老的过程中生成的纤毛在人类正常的生理功能中也发挥着重要的作用。因此，细胞“炸毛”是必要的，是人类进化过程中的“奇观”，也是人体精妙构造的表现之一。

———///———

不过，话又说回来了，这项“人体的十万个奇妙为什么”研究出了展示了“衰老细胞炸毛”这一合理但神奇的现象，还给抗衰老提供了一条新思路：

之前的衰老细胞清除药物如达沙替尼+槲皮素等大多靶向衰老细胞中的分子靶标[5]，而纤毛作为细胞应激衰老的标志之一，在未来的研究中，或许能研究出靶向纤毛的衰老细胞清除方法呢？

—— TIMEPIE ——

这里是只做最硬核续命学研究的时光派，专注“长寿科技”科普。日以继夜翻阅文献撰稿只为给你带来最新、最全前沿抗衰资讯，欢迎评论区留下你的观点和疑惑；日更动力源自你的关注与分享，抗衰路上与你并肩同行！

参考文献

[1] Ma, X., Zhang, Y., Zhang, Y., Zhang, X., Huang, Y., He, K., Chen, C., Hao, J., Zhao, D., LeBrasseur, N. K., Kirkland, J. L., Chini, E. N., Wei, Q., Ling, K., & Hu, J. (2023). A stress-induced cilium-to-PML-NB route drives senescence initiation. Nature communications, 14(1), 1840. https://doi.org/10.1038/s41467-023-37362-7

[2] Powell, L., Samarakoon, Y. H., Ismail, S., & Sayer, J. A. (2021). ARL3, a small GTPase with a functionally conserved role in primary cilia and immune synapses. Small GTPases, 12(3), 167–176. https://doi.org/10.1080/21541248.2019.1703466

[3] Satir, P., & Christensen, S. T. (2007). Overview of structure and function of mammalian cilia. Annual review of physiology, 69, 377–400. https://doi.org/10.1146/annurev.physiol.69.040705.141236

[4] Wei, Q., Xu, Q., Zhang, Y., Li, Y., Zhang, Q., Hu, Z., Harris, P. C., Torres, V. E., Ling, K., & Hu, J. (2013). Transition fibre protein FBF1 is required for the ciliary entry of assembled intraflagellar transport complexes. Nature communications, 4, 2750. https://doi.org/10.1038/ncomms3750

[5] Kirkland, J. L., & Tchkonia, T. (2020). Senolytic drugs: from discovery to translation. Journal of internal medicine, 288(5), 518–536. https://doi.org/10.1111/joim.13141