NAFLD型HCC：不断增多的治疗方案的疗效和安全性
鉴于全球肥胖和2型糖尿病的发病率的逐年增加，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂性肝炎（NASH）是肝细胞癌（HCC）日益重要的潜在病因。由脂毒性介导的慢性炎症引起的HCC具有几个独特的特征：与病毒驱动的HCC相比，高达50%的NAFLD-HCC发生在没有肝硬化的患者中，并且HCC的年发病率相对较低，使目前的治疗策略复杂化。平均而言，患者年龄较大，在晚期被诊断的频率更高。虽然无论HCC病因如何，局部治疗可能同样有效，但全身治疗的情况则不太清楚。酪氨酸激酶抑制剂可能同样有效，而有初步信号表明，免疫检查点抑制剂在NAFLD-HCC中的效果可能不如在病毒性HCC中。目前的国际HCC临床实践指南没有考虑病因，因为没有足够的数据来得出具体的结论或建议对HCC患者的当前管理进行病因特异性的修改。然而，鉴于NAFLD-HCC的相关性日益增强，未来的临床试验应评估HCC病因——尤其是NAFLD/NASH——是否会影响特定治疗的安全性和有效性。
肝细胞癌（HCC）的病因很多，其中之一是由肥胖、血脂异常和2型糖尿病引起的非酒精性脂肪肝（NAFLD）。
组织学上，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的特征是肝脏脂肪变性程度超过5%。除了这个标准之外，非酒精性脂肪肝炎（NASH）还会显示肝细胞损伤的迹象。作为诊断非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪肝炎的一部分，必须排除酒精滥用和类固醇摄入等次要风险因素。
估计全球患病率约为25%，NAFLD及其并发症正在成为当前和未来的重大医疗挑战。流行病学模型预测，到2030年，NAFLD/NASH患病率将进一步增加，相关死亡率将翻一番。与其他潜在病因相比，NAFLD与相对较低的HCC风险相关（年发病率：0.44/1000人-年）。到2030年，美国NAFLD驱动的肝癌发病率将上升122%，每年共有12240例病例。美国、英国和法国，NAFLD已经成为HCC潜在病因中增长最快的一种。
本文综述了目前对NAFLD-HCC发病机制、监测和治疗的认识。并强调了与这种情况相关的当前挑战，并就如何应对这些挑战提出了建议。
发病机制与免疫环境
NASH/NAFLD促进肝癌发生的机制目前尚不完全清楚，但多种肿瘤微环境因素，如促炎细胞因子升高、免疫细胞反应、脂肪代谢失调、肠道微生物群改变等，均可引起或协同促进肝癌的发生发展。一般来说，肿瘤微环境在各种癌症实体的肿瘤发生和对不同靶向治疗的反应中起着关键作用。特别地，肿瘤免疫微环境实质上影响肿瘤进展和预后。因此，几项研究表明，HCC免疫环境的个体组成与临床结果相关。
在胆碱缺乏高脂饮食诱导的NASH小鼠模型中，CD8+T和自然杀伤T细胞的激活加速了肝肿瘤的发生。
最近，Pfister等人证明，在NASH小鼠模型中，肝脏CD8+PD1+T细胞的增加会损害免疫监测并触发肝癌的发生。相反，CD4+T细胞是有效免疫监测所必需的，并且已知会减少HCC的肿瘤发生。
在喂食蛋氨酸胆碱缺乏饮食的MYC癌基因转基因小鼠中，CD4+T淋巴细胞的选择性减少驱动HCC肿瘤的发展。
NAFLD驱动的慢性炎症导致IgA+细胞抑制细胞毒性CD8+T淋巴细胞，从而破坏免疫监测并促进HCC的发展。
免疫检查点抑制剂（ICIs）被认为通过靶向耗竭CD8+T细胞上的PD1；nivolumab，pembrolizumab）或PD-L1来恢复肿瘤免疫监测。
此外，越来越多的证据表明，肠道微生物组在NAFLD/NASH的病原体发生中起着关键作用。”NAFLD相关肝硬化和NAFLD-HCC都具有独特的肠道微生物组特征。值得注意的是，这似乎导致了NAFLD-HCC的免疫抑制表型
疾病的监测和检查
关于NAFLD/NASH型HCC患者的监测至关重要，在疾病发展前及时干预是延长患者生命周期的最有效的方式，但有几个因素却阻碍了NAFLD/NASH型HCC患者的监测和诊断。
NAFLD-HCC的发病率低于病毒性HCC，从而降低了筛查程序的成本效益。
与乙型肝炎/丙型肝炎相关的HCC相比，20%-50%的NAFLD HCC在没有潜在肝硬化的情况下发展。
肥胖患者的皮下脂肪和肝脂肪变性阻碍了超声检查。
最新的专家综述整理，
由Loomba等人推荐对于伴随非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的晚期肝纤维化和肝硬化的患者进行监测，但对于没有晚期肝纤维化迹象的NAFLD患者则不需要监测。
如果超声检查条件困难，推荐进行CT或MRI扫描。特别是非增强MRI由于在时间需求低、无需对比剂以及相较于超声具有更高的敏感性和特异性等特点，似乎是一种合适的影像检查模式。
当前的日本NAFLD/NASH指南建议采用2步的风险分层过程，包括筛选血清标志物、纤维化指数或NAFLD纤维化评分。
根据纤维化风险的不同，随后会推荐进行肝脏弹性成像或活检。对于男性F2/F3纤维化患者、女性F3纤维化患者以及所有肝硬化患者，可以进行基于超声的肝细胞癌筛查。
到目前为止，由于缺乏适当的监测策略和诊断技术，NAFLD-HCC往往被诊断时已经处于晚期状态。
治疗
肝癌的治疗，按照巴塞罗那分期（BCLC）进行，不会因为不同病因导致的HCC而推荐有所区别。实际上，对NAFLD作为一种病因对HCC患者治疗结果的影响知之甚少（总结见表1）。
一般来说，由于肝硬化导致的肝功能受损限制了许多HCC患者的治愈治疗选择。关于NAFLD-HCC，代谢综合征相关的合并症、年龄较大以及频繁在晚期诊断进一步阻碍了肿瘤治疗的管理。
因此，与非NAFLD病因相关的患者相比，NAFLD患者更不太可能适用于治愈性治疗方法。
然而，除了与肝功能受损相关的临床挑战之外，数据挖掘分析表明，一组NAFLD-HCC患者中，血清白蛋白水平 ≥ 3.7 g/dl，并接受了有治愈意图的肝切除或射频消融（RFA）的患者具有最佳预后。
肝切除术
肝切除术是无肝硬化HCC患者的标准治疗方法。比较NAFLD-HCC或其他病因导致的HCC患者肝移植后结果的研究数据不一致：一些研究报告了NAFLD-HCC患者的OS显著获益，而其他研究则没有。然而，最近一项对15项共7226名患者的研究进行的荟萃分析报告称，与其他病因的患者相比，NAFLD-HCC患者在肝切除后的DFS和OS有所提高。特别是，代谢综合征相关的心血管合并症必须在大手术患者选择方面仔细评估。
尽管NAFLD-HCC患者的复发率（44.6%）低于HCV-HCC患者（65.2%），另一项研究发现，由于其他病因，非肝硬化性NASH患者与肝硬化患者面临同样高的HCC复发风险。
然而，NAFLD-HCC的90天死亡率为11%，主要并发症发生率为31%，肝切除术带来了显著的术后死亡率/发病率负担。值得注意的是，与非NAFLD-HCC患者相比，NAFLD-HCC患者面临更高的术后并发症发生率。
肝硬化患者的肝切除术主要局限于“最佳手术候选者”（例如，单个肿瘤病灶、肝功能保留、血小板计数>10000/ml、肝静脉压力梯度<10mmHg）。（延伸阅读：肝静脉压力梯度 （hepatic venous pressure gradient，HVPG）是评估门静脉压力变化的金标准，对食管胃底静脉曲张的进展、破裂出血风险、非静脉曲张并发症的发生和死亡有预测价值。）
然而，预测术后肝功能失代偿风险的患者分层工具，包括门静脉高压、切除范围和终末期评分模型，可以扩大肝硬化仍可接受手术切除的HCC患者群体。
肝脏移植
肝移植（LT）被推荐为伴有肝硬化符合米兰标准的HCC患者的首选治疗方法。根据欧洲肝移植注册中心的数据，LT后患者10年的存活率目前为51%。然而，LT受到供体器官短缺的限制。
目前，在美国，NAFLD/NASH是继HCV之后第二常见的LT适应症，预计将成为最常见的适应症。因NASH而接受LT的患者面临更高的术中风险（手术时间延长，失血量增加）和术后并发症（术后住院时间延长，心血管事件更频繁）。
比较NAFLD-HCC或其他HCC病因患者LT后长期结果的研究数据不一致：2002年至2012年对器官共享联合网络登记的分析显示，NASH、HCV和酒精驱动的HCC的5年OS发生率相当（分别为65.5%、65.7%和63.9%）。同样，Reddy等人报道，LT后NASH和HCV/酒精驱动的HCC之间没有显著的OS差异。然而，Wong等人发现，与非NASH HCC相比，NAFLD-HCC患者的OS降低。欧洲肝移植登记处对2002年至2016年间近6.9万名LT接受者的分析报告称，与酒精驱动的HCC相比，NAFLD-HCC的OS略有降低，与HCV或隐源性肝硬化相比没有差异（10年生存率分别为46.9%、51.8%、48.2%和52.9%）。
总之，尽管短期术后风险增加，但NAFLD-HCC患者在进行LT时的移植后结果似乎与其他HCC病因的患者相似。
消融
对于不适合手术的BCLC 0期或A期患者，建议使用交流电诱导的RFA（射频消融）。根据Markov模型分析，对于<2cm（BCLC 0）的肿瘤，原发性RFA产生的OS率与原发性肝切除术相似，因此可作为该类型患者的一线推荐治疗选择。一项美国回顾性研究发现，与其他潜在HCC病因的患者相比，RFA治疗的NAFLD-HCC患者在OS方面没有差异。接受RFA的HCC患者的2型糖尿病与OS降低有关。值得注意的是，在该患者队列中，二甲双胍治疗与OS呈正相关。
微波消融（MWA）是RFA的一种替代治疗方法，在疗效和安全性方面具有可比性。就局部复发率而言，MWA似乎对肿瘤结节较大的患者更有益。然而，缺乏关于MWA在NAFLD驱动的HCC中的有效性的数据。
新辅助和辅助治疗
对于接受了有治疗意图的治疗的患者来说，HCC复发是最重要的预后事件。高达70%的患者在肝切除或消融后5年内发生。有效的新辅助和辅助治疗仍然缺乏，因此，无论HCC病因如何，现行指南都不建议使用。
STORM试验发现，在肝脏切除或消融后，索拉非尼辅助治疗没有显著的生存获益。肝切除后的辅助过继免疫疗法将无复发生存期（RFS）延长了12个月，但不影响OS。在III期试验中，用活化的细胞因子诱导的杀伤细胞进行辅助治疗略微改善了RFS和OS。
目前正在进行的四项III期试验正在测试nivolumab（CheckMate 9DX，NCT03383458）、pembrolizumab（KEYNOTE-937，NCT03867084）、atezolizumab加贝伐单抗（IMbrave-050，NCT04102098）和durvalumab+/-bevacizumab（EMERALD-2，NCT03847428）在辅助治疗后的疗效。（延伸阅读：IMbrave-050研究已经取得阳性结果。）
外部放射治疗/立体定向身体放射治疗
通过不断的技术改进，外照射治疗已成为HCC患者的替代治疗选择。几项研究表明，立体定向身体放射治疗（SBRT）对局部肿瘤负荷高和大血管浸润的患者有很好的效果。
关于SBRT的安全性和有效性，在为数不多的可用研究中，对NAFLD相关HCC患者的具体报道很少，也缺乏关于SBRT在这一特定病因中作用的研究。
TACE（经动脉化疗栓塞）
根据目前的指南，经动脉栓塞（TACE）是中期（BCLC B）患者的首选治疗方法。尽管对中期TACE进行了充分的研究，但关于其在NAFLD-HCC中的疗效和安全性的文献很少。虽然有几项研究粗略地提到TACE是这些患者的一种安全可行的治疗选择，但只有1项对NAFLD-HCC和其他HCC病因患者的回顾性头对头比较。在这项研究中，Young等人没有发现TACE后疾病进展时间或中位OS的显著差异。此外，并发症的数量没有差异。相反，Wu等人在回顾性分析中发现，肥胖与治疗后更高的残余病灶发生率和更短的进展时间之间存在相关性。然而，这两项研究都是针对数量有限的患者进行的。因此，目前还没有关于在NAFLD-HCC中使用TACE的明确建议。
内放射治疗
对NAFLD-HCC患者进行选择性内部放射治疗（SIRT）的证据有限。在一项回顾性单中心研究中，Schotten等人调查了NAFLD相关并发症对SIRT安全性和有效性的影响。与HBV相关HCC患者的对照组相比，存活率没有显著差异。此外，SIRT相关毒性在两组之间没有差异。NAFLD相关的合并症不会影响手术的安全性或肿瘤学结果。因此，作者得出结论，SIRT是NAFLD-HCC患者的一种安全有效的治疗选择。根据这一初步证据，当NAFLD相关代谢综合征及其并发症导致全身治疗受限时，SIRT可能是局部晚期HCC的治疗选择。
系统治疗
晚期HCC（BCLC C）、肝功能保留（Child-Pugh A和B）和ECOG表现状态在0-2之间的患者是系统治疗的候选者。此外，建议对癌症不适合LRT或在LRT后肿瘤进展的患者进行全身治疗。系统治疗NAFLD-HCC患者亚组的疗效和安全性在很大程度上是未知的（汇总见表2）。
直到2007年，还没有针对晚期HCC的系统性治疗方案，这表明肝癌对经典化疗药物有明显的耐药性。SHARP III期试验将口服多激酶抑制剂索拉非尼确定为晚期HCC十多年来的一线系统性治疗推荐药物。SHARP试验表明索拉非尼的疗效可能取决于HCC的潜在病因。具体来说，非HCV相关HCC患者从索拉非尼的系统治疗中获益较少。然而，在这项分析中，仅比较了病毒性HCC与酒精驱动的HCC。最近，Kolamunnage-Dona等人发现索拉非尼在HCV血清阳性患者中的效果更好，这些患者表现出明显较慢的肿瘤生长和甲胎蛋白增加。考虑到索拉非尼不影响HCV RNA水平，这一发现必须由索拉非尼对恶性细胞和/或肿瘤免疫微环境的直接作用介导。最近一项包括5201名患者的队列研究发现，与其他潜在病因相比，索拉非尼在NAFLD-HCC中的疗效和安全性相似。然而，该队列中只有3.6%患有NAFLD-HCC。因此，这些数据应被视为易受偏差影响。
值得注意的是，患有肝细胞癌和2型糖尿病的患者在使用二甲双胍治疗后，与没有2型糖尿病的患者相比，在索拉非尼系统治疗方面的治疗效果明显更差，而胰岛素的使用则延长了生存期。
近年来，免疫疗法已成为不可切除HCC系统肿瘤学治疗的新支柱。然而，越来越多的证据表明，驱动肝癌发生的潜在病因可能会影响基于免疫的治疗方法的疗效。这与NAFLD-HCC特别相关，因为它在晚期更频繁地被诊断，而系统治疗起着关键作用。因此，能够预测免疫疗法反应的生物标志物是一个尚未满足的主要需求。
IMbrave150 III期试验确定，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗的联合用药是既往未接受过系统治疗的HCC患者的新一线治疗标准。与索拉非尼相比，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗将中位OS提高了5.8个月，无进展生存期（PFS）提高了2.6个月。然而，69.5%的研究人群患有病毒性HCC。IMbrave150试验的最新亚组分析报告称，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗与贝伐珠单抗对非病毒性HCC患者的OS没有益处（我的OS为17.0个月对18.1个月）。
KEYNOTE-240 III期试验显示，既往接受索拉非尼治疗的患者，帕博利珠单抗的OS和PFS没有改善。重要的是，KEYNOTE-240研究队列包括大多数非病毒性HCC（60.0%）。同样，CheckMate-459 III期试验未能显示，与索拉非尼相比，纳武利尤单抗作为一线治疗的OS或PFS明显更长。此外，非病毒性HCC患者从纳武利尤单抗中获益较少。
最近对这3项III期试验的荟萃分析包括1656名不可切除HCC患者，发现免疫疗法改善了病毒性HCC患者的OS，但没有改善非病毒性HCC患者。尽管非病毒组缺乏病因的分化，这些结果表明，NAFLD-HCC患者似乎从基于免疫的治疗方法中获益较少。此外，同一项研究分别在130名和118名患者的2个队列中表明，基于抗PD1/PD-L1的免疫治疗与NAFLD-HCC患者的中位OS降低有关，这与IMbrave150试验的最新OS数据一致。
最近，一项对8项随机对照试验（包括3739名患者）的荟萃分析证实，ICIs治疗非病毒性HCC108的疗效较差。相反，酪氨酸激酶抑制剂或抗VEGF治疗的疗效不受HCC潜在病因的显著影响。
体内研究发现，抗PD1/PD-L1免疫疗法不会导致NAFLD驱动的HCC小鼠的肿瘤消退。CD8+PD1+T细胞似乎在体内促进肿瘤发生，并且人NASH肝组织显示出同样高数量的活化CD8+PD1+T细胞。有趣的是，预防性抗PD1给药提高了NASH小鼠的HCC发病率。相反，免疫检查点抑制在非NASH小鼠模型中阻止了肝癌的发生。此外，缺乏蛋氨酸-胆碱饮食引起的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）通过选择性减少CD4+ T细胞并创建更具免疫抑制性的肿瘤免疫微环境，在体内削弱了免疫疗法对肝内黑色素瘤转移的疗效。综上所述，这些发现表明非酒精性脂肪性肝病合并肝细胞癌（NAFLD-HCC）中免疫疗法的疗效降低。
此外，肥胖可能会损害贝伐单抗抗血管生成治疗的疗效。重要的是，VEGF水平和BMI呈正相关，超过50%的NAFLD患者肥胖。对于使用贝伐单抗为基础方案治疗的转移性结直肠癌患者来说，腹部内脏脂肪面积增加和BMI水平超过30 kg/m2与生存期缩短相关。相应地，在接受标准化疗的晚期癌症患者中，BMI水平升高与OS延长相关，但在接受化疗加贝伐单抗的患者中不相关。然而，对8项包括2118名患者的一线转移性结直肠癌癌症试验的亚组分析显示，在使用或不使用贝伐单抗治疗后，OS或PFS没有显著差异。
相反，在接受ICIs系统治疗的非小细胞肺癌癌症患者中，肥胖与延长生存期相关。特别是，在接受阿替利珠单抗治疗的非小细胞肺癌癌症患者中，BMI水平升高与OS延长独立相关。最近一项对976名患有非小细胞肺癌癌症、黑色素瘤、肾细胞癌和其他肿瘤实体（2.4%）的患者进行的回顾性多中心研究表明，肥胖患者的PFS和OS显著改善。因此，超重/肥胖似乎是接受ICIs治疗的患者的积极因素。
REFLECT三期试验证实，与索拉非尼相比，多靶点激酶抑制剂雷伐替尼在未经治疗的肝细胞癌患者中并不劣于索拉非尼。然而，只有21%的患者患有非病毒/非酒精相关的肝病。
值得注意的是，最近的一项回顾性研究发现，与病毒和酒精相关的肝细胞癌患者治疗相比，仑伐替尼在非酒精性脂肪性肝病合并肝细胞癌（NAFLD-HCC）的患者中，即使延长了1.5个月的无进展生存期（PFS），但其生存率相似。
三个三期试验（RESORCE、CELESTIAL、REACH-2）证实了瑞戈非尼（一种针对VEGFR1-3的多靶点激酶抑制剂）、卡博替尼（一种针对VEGFR1-3、MET和AXL的多靶点激酶抑制剂）和雷莫卢单抗（一种VEGFR2抗体）作为索拉非尼治疗进展后的二线治疗。然而，在这些研究中，只有6.6%（RESORCE）、9.3%（CELESTIAL）和7.9%（REACH-2）的患者患有非酒精性脂肪性肝病合并肝细胞癌（NAFLD-HCC），反映了这种病因的低发病率。
总之，根据目前可用的数据，目前批准的系统性药物在不同肝细胞癌病因上的疗效无法得出结论。然而，在没有任何其他信号表明不同的情况下，可以认为它们在病毒和非病毒病因中同样安全。
展望和未来方向
许多悬而未决的问题仍有待科学界解决。原则上，适用于HCC的原则，也适用于NAFLD-HCC。然而，NAFLD-HCC存在一些独特的挑战和问题（总结见表3）。
可能最重要的方面是预防：首先预防NAFLD和NASH（一级预防），并预防受NAFLD/NASH影响的肝脏中HCC的发生（二级预防）。
总的来说，这些临床挑战和未决问题为基础和临床HCC研究人员提供了充足的机会，为NAFLD-HCC患者管理的持续改进做出贡献。
由于NASH日益多见，NAFLD-HCC无疑是一个日益严重的全球医疗问题。到目前为止，仍然存在许多悬而未决的问题。人们普遍认为，NAFLD-HCC发生在非肝硬化肝脏中的频率高于非NAFLD-HCC。此外，它在诊断方面往往更先进。这对NAFLD-HCC患者的治疗有显著影响：他们更多地接受肝脏切除，更少地进行肝脏移植。然而，除此之外，今天的治疗也没有考虑HCC的病因。因此，关于NAFLD-HCC局部和全身治疗的安全性和有效性的数据很少。重要的是，在大多数研究中，NAFLD/NASH只占潜在病因的一小部分，而“未知”类别通常包括更多的患者。因此，NAFLD/NASH诊断不足。随着越来越多的证据表明，潜在的病因在对特定疗法的反应中发挥着重要作用，这应该在未来的研究中加以考虑。总体而言，已建立的治疗方法在NAFLD-HCC中似乎与在非NAFLD HCC中一样安全。对关键的第三阶段研究的事后分析表明，给定的治疗方法在一种病因中可能比在另一种病因更好。最近，ICIs在NAFLD-HCC中的疗效不如在病毒性HCC中。然而，现有的证据是假设性的，但不足以得出明确的结论，因为事后亚组分析容易产生偏差。正如许多关于HCC亚组管理的悬而未决的问题一样，需要进行随机对照试验来阐明哪种治疗方法对HCC的不同病因最有效。此外，未来的注册临床试验最好使用HCC病因（病毒与非病毒）作为分层因素。一个潜在的解决方案是基于生物标志物的治疗推荐，但尚未在临床上得到应用，但有望大幅改善临床决策。
参考文献
Foerster F, Gairing SJ, Müller L, Galle PR. NAFLD-driven HCC: Safety and efficacy of current and emerging treatment options. J Hepatol. 2022 Feb;76(2):446-457. doi: 10.1016/j.jhep.2021.09.007IF: 25.7 Q1 IF: 25.7 Q1 . Epub 2021 Sep 20. PMID: 34555422IF: 25.7 Q1 .
