香豆素(Coumarin，苯并-α-吡喃酮)是一种芳香有机化合物，分子式为C9H6O2。它的分子可以描述为一个苯分子，两个相邻的氢原子被一个不饱和内酯环-(CH)=(CH)- (C=O)-O-取代，形成第二个六元杂环，与苯环共用两个碳。它属于苯并吡喃衍生物，被认为是内酯。

      香豆素是一种无色结晶固体，具有类似香草的甜味和苦味。它存在于许多植物中，在那里它可以作为对抗捕食者的化学防御。通过抑制维生素K的合成，一种相关的化合物被用作处方药华法林(一种抗凝血剂)，以抑制血栓、深静脉血栓和肺栓塞的形成。

历史

       香豆素最早是在1820年由慕尼黑的A. Vogel从红豆中分离出来的，他最初把它误认为是苯甲酸。

       同样在1820年，法国的尼古拉斯·让·巴蒂斯特·加斯顿·吉布尔(1790-1867)独立地分离出香豆素，但他意识到它不是苯甲酸。在随后的一篇论文中，吉布尔将这种新物质命名为Coumarine。

       1835年，法国药剂师A. Guillemette证明了Vogel和Guibourt分离出了同样的物质。香豆素是1868年由英国化学家威廉·亨利·珀金(Perkin)首次合成的。

       香豆素自1882年Houbigant的fougère Royale中首次使用以来，一直是fougère系列香水中不可或缺的一部分。

化学合成

      香豆素可以通过许多命名反应来制备，水杨醛和乙(小)酸(可)酐(愛)之间的Perkin反应是一个常见的例子。Pechmann缩合为香豆素及其衍生物提供了另一条途径，就像Kostanecki酰化一样，它也可以用来产生色酮(Chromone)。

       对于细胞来说，香豆素通过邻羟基化顺羟基肉桂酸的内酯化反应而产生。

天然存在的香豆素

        香豆素天然存在于许多植物中。

       黄花茅(Anthoxanthum odoratum)

       车轴草(Galium odoratum)

       茅香(Hierochloe odorata)

       草木樨(Melilotus)

       唐加香豆(Dipteryx odorata)

      肉桂(2013年的一项研究显示，不同品种的香豆素含量不同)：

      锡兰肉桂(真肉桂，Cinnamomum verum)：0.005至0.090毫克/克

       肉桂(中華肉桂，Cinnamomum cassia)：0.085至0.310毫克/克

       印尼肉桂(巴丹桂皮，Cinnamomum burmannii)：2.14至9.30毫克/克

       西贡桂皮(越南桂皮，Cinnamomum loureiroi)：1.06至6.97毫克/克

       鹿舌(Carphephorus odoratissimus)

       肋爵床(Tilo，Justicia pectoralis);

      毛蕊花(Verbascum)

       许多樱花树的变种(Prunus)。

       在甘草属的一些但不是所有标本中发现了相关的化合物，甘草的根和味道来自甘草。

       香豆素也天然存在于许多可食用植物中，如草莓、黑加仑、杏和樱桃。

       Santos-Buelga和Gonzalez-Paramas在2017年发现香豆素是蜂胶中不常见但偶尔存在的成分。

生物功能

       香豆素具有抑制食欲的特性，这可能会阻止动物食用含有香豆素的植物。虽然这种化合物有一种令人愉快的甜味，但它有一种苦味，动物往往会避开它。

新陈代谢

       香豆素在植物中的生物合成是通过羟基化、糖酵解和肉桂酸环化。在人类中，由UGT1A8基因编码的酶对许多底物(包括香豆素)具有葡萄糖醛酸酶活性。

相关化合物及衍生物

      一些天然存在的香豆素衍生物包括伞形花内酯(umbelliferone，7-羟基香豆素)、秦皮乙素(七叶内脂，aesculetin，6,7-二羟基香豆素)、伞形花内酯甲醚(herniarin，7-甲氧基香豆素)、补骨脂素和欧前胡素。

       4-苯基香豆素是新黄酮类化合物的主要成分。

        以腙类、咔唑类和硫脲类为原料，通过Vilsmeier Haack甲酰化反应合成了香豆素类吡唑类杂化合物。

      最经典的香豆素衍生物是华法林(Warfarin)——它是最为经典的抗凝血剂。

应用

医药

       华法林(Warfarin)是香豆素衍生物的一种，用作抗凝血剂，抑制血栓的形成，也是一种治疗深静脉血栓和肺栓塞的药物。它可用于防止房颤、血栓性中风和短暂性脑缺血发作引起的复发性血凝块形成。

       香豆素已经显示出一些生物活性的证据，并且被批准作为药物用于医疗用途，例如治疗淋巴水肿。香豆素和1,3-茚二酮衍生物都产生排尿酸作用，可能是通过干扰肾小管对尿酸盐的重吸收。

灭鼠剂前体

       香豆素在制药工业中被用作前体试剂，用于合成一些类似于双香豆素(Dicoumarol)的合成抗凝药物。4-羟基香豆素是一种维生素K拮抗剂，它们阻碍维生素K的再生和再循环。一些4-羟基香豆素抗凝类化学物质被设计成具有高效力和在体内停留时间长的化学物质，这些化学物质被专门用作灭鼠剂(“老鼠药”)。几天到两周后死亡，通常是内出血。

激光染料

       香豆素染料被广泛用作蓝绿可调谐有机染料激光器的增益介质。香豆素激光染料有香豆素480、490、504、521、504T和521T。香豆素四甲基激光染料具有较宽的可调性和较高的激光增益，也可作为相干OLED发射器的活性介质。在旧的光伏技术中作为敏化剂。

香水和芳香剂

        香豆素经常在人工香草替代品中发现，尽管自20世纪中期以来，香豆素在许多国家被禁止作为食品添加剂。它仍然被用作肥皂、橡胶制品和烟草工业的合法香料，特别是某些酒精饮料。

毒性

        香豆素对啮齿动物的肝脏和肾脏具有中等毒性，大鼠的中位致死剂量(LD50)为293 mg/kg，与相关化合物相比毒性较低。香豆素对大鼠有肝毒性，但对小鼠的毒性较小。啮齿动物主要将其代谢为3,4-香豆素环氧化物，这是一种有毒的、不稳定的化合物，进一步的差异代谢可能导致大鼠肝癌和小鼠肺癌。人体主要将其代谢为伞形花内酯(7-羟基香豆素)，这是一种毒性较低的化合物，在人体中没有直接测量到不良影响。德国联邦风险评估研究所(German Federal Institute for Risk Assessment)已经确定了每公斤体重每天0.1毫克香豆素的可耐受摄入量(TDI)，但也建议短时间内摄入更多的香豆素并不危险。美国职业安全与健康管理局(OSHA)没有将香豆素列为人类致癌物。

         欧洲卫生机构警告人们不要食用大量的肉桂，因为它含有香豆素。根据德国联邦风险评估研究所(BFR)的数据，1公斤肉桂粉含有约2.1至4.4克香豆素。肉桂粉的重量为0.56 g/cm3，所以一公斤肉桂粉相当于362.29茶匙。因此，一茶匙的肉桂粉含有5.8到12.1毫克的香豆素，这可能超过了小个子个体的每日可耐受摄入量。然而，BFR只是提醒人们不要每天摄入大量含有香豆素的食物。它的报告特别指出，锡兰肉桂(Cinnamomum verum)“几乎不含”香豆素。

       欧洲法规(EC) No 1334/2008描述了香豆素的以下最大限量：传统或季节性烘焙器皿中含有肉桂的含量为50毫克/千克，早餐谷物(包括什锦麦片)中含有20毫克/千克，优质烘焙器皿中含有15毫克/千克，但传统或季节性烘焙器皿中含有肉桂的含量除外，甜点中含有5毫克/千克。

        丹麦兽医和食品管理局2013年的一项调查显示，在近50%的案例中，被称为优质烘焙器皿的烘焙食品的含量超过了欧洲的限值(15毫克/公斤)。该论文还提到，茶是香豆素总体摄入量的另一个重要因素，特别是对于有甜食习惯的儿童。

       香豆素于1954年在美国被禁止作为食品添加剂，主要是因为它对啮齿动物有肝毒性。香豆素目前被美国食品和药物管理局(FDA)列为“一般禁止直接添加或作为人类食品使用的物质”，根据21 CFR 189.130，但一些含有香豆素的天然添加剂，如车叶草，根据21 CFR 172.510，“仅允许在酒精饮料中”使用。在欧洲，这类饮料的流行例子是Maiwein，一种用车叶草制成的白葡萄酒；以及Żubrówka，一种用野牛草调味的伏特加。

        香豆素在香水中的使用受到限制，因为有些人可能会对它过敏，然而香豆素会引起人类过敏反应的证据是有争议的。

       在怀孕期间暴露于抗凝血剂的儿童中发现轻微的神经功能障碍。一组306名7-15岁的儿童接受了测试，以确定抗凝剂暴露对神经系统的微妙影响。结果显示抗凝剂暴露与轻度神经功能障碍之间存在剂量-反应关系。总的来说，观察到暴露于这些抗凝剂(统称为“香豆素”)的儿童的轻微神经功能障碍增加1.9(90%)。研究人员总结说:“研究结果表明，香豆素对大脑发育有影响，可能导致学龄儿童出现轻度神经功能障碍。”

香豆素在香烟中的存在

       香豆素在烟草中的存在，导致布朗威廉姆森公司的高管杰弗里·威根博士在1995年联系了哥伦比亚广播公司的新闻节目《60分钟》，指控烟草中含有一种“老鼠药”。他认为，从化学家的角度来看，香豆素是杀鼠剂香豆素的“直接前体”。Wigand博士后来说香豆素本身是危险的，并指出FDA在1954年就禁止在人类食品中添加香豆素。在他后来的证词中，他反复将香豆素归类为“肺特异性致癌物”。在德国，香豆素被禁止作为烟草添加剂。

       法律规定，在欧盟销售的酒精饮料中香豆素的含量不得超过每升10毫克。肉桂香精通常是用决明子皮蒸馏法将肉桂醛浓缩到93%左右。清澈的肉桂味酒精饮料通常检测不出香豆素，但如果整个肉桂被用来制作热葡萄酒，那么香豆素的含量就会很高。