关于铁死亡你需要了解的
名词解释
铁死亡(Ferroptosis)：一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，从发育到衰老、免疫和癌症都能看到它的身影，其诱导因子可通过不同途径直接或间接影响谷胱甘肽过氧化物酶4(Glutathione Peroxidase 4，GPX4)，导致抗氧化能力下降和细胞中脂质活性氧（ROS）积累，最终导致细胞死亡。
铁死亡在细胞形态和功能上与坏死、凋亡、自噬明显不同，它不具有典型坏死的形态学特征，如细胞质和细胞器的肿胀和细胞膜的破裂，也不具有传统细胞凋亡的特征，如细胞收缩、染色质凝结、凋亡小体的形成和细胞骨架的分解。与自噬相反，铁死亡没有形成经典的封闭双层膜结构（自噬液泡）。形态学上，铁死亡主要表现为线粒体明显萎缩，膜密度增加，线粒体嵴减少或消失，这是与其他细胞死亡模式不同的过程。
铁死亡机制
我们可以对铁死亡进行一个总结（如下图）：下面部分首先system xc-使胱氨酸进入胞内，胱氨酸还原为半胱氨酸，半胱氨酸和谷氨酸合成还原型谷胱甘肽，谷胱甘肽被GPX4用于将PUFA磷脂氢过氧化物（PUFA-PL-OOH）还原成非致命性PUFA磷脂醇（PUFA-PL-OH）。或者，iPLA2β将磷脂上的氧化PUFA-OOH尾巴切除抑制铁死亡。上面部分乙酰辅酶合成游离的PUFA，这些PUFA通过ACSL4、LPCAT3和ACSL1生成PUFA-PLs。在中间部分PUFA-PL被二价铁和二价铁依赖的蛋白质氧化为PUFA-PL-OOH从而锚定在细胞膜，细胞膜上大量的过氧化物脂质导致细胞膜破裂发生铁死亡。
多不饱和脂肪酸对过氧化非常敏感，最初，游离的PUFA似乎是铁死亡的驱动因素。然而，在2015-2017年，几篇论文表明，游离脂肪酸不是铁死亡的驱动因素，而是需要激活PUFAs并将其掺入膜脂质（如磷脂PLs）中，驱动细胞死亡。
01 通过抑制system xc-诱导铁死亡
system xc-广泛分布在磷脂双层中。它是细胞中重要抗氧化系统的一部分，是由SLC7A11和SLC3A2两个亚基组成的异二聚体。胱氨酸和谷氨酸通过系统Xc-以1：1的比例交换进出细胞，被吸收的胱氨酸在细胞中还原为半胱氨酸，其参与GSH的合成。GSH在谷胱甘肽过氧化物酶（GPXs）的作用下降低ROS。抑制system xc-的活性通过抑制胱氨酸的吸收影响GSH的合成，导致GPX活性降低，细胞抗氧化能力下降，脂质ROS积累，最终发生氧化损伤和铁死亡。
02 通过抑制GPX4诱导铁死亡
在GPX家族的众多成员中，GPX4在铁死亡的发生中起着举足轻重的作用，是其发生的关键调节剂，主要通过抑制脂质过氧化物的形成。GPX4将谷胱甘肽转化为氧化谷胱甘肽（GSSG），并将细胞毒性脂质过氧化物（L-OOH）还原为相应的醇（L-OH）。抑制GPX4活性可导致脂质过氧化物的积累，这是铁死亡的标志物。GPX4表达下调的细胞对铁死亡更敏感，而GPX4表达上调抑制铁死亡。RSL3是一种铁死亡诱导剂，直接作用于GPX4并抑制其活性，从而降低细胞的抗氧化能力并积累ROS，导致铁死亡。硒代半胱氨酸是GPX4活性基团的必需氨基酸之一，需要硒代半胱氨酸tRNA将硒代半胱氨酸插入GPX4，甲羟戊酸（MVA）途径可以通过调节硒代半胱氨酸tRNA的浓度来影响GPX4的合成，从而调节铁死亡的发生。
03 线粒体VDAC介导的铁死亡
VDAC是运输离子和代谢物的跨膜通道，在铁死亡中起重要的调节作用，铁死亡促进剂erastin作用于VDACs，导致线粒体功能障碍并导致大量释放的氧化物，最终导致铁介导的细胞死亡。
04 P53介导的铁死亡
P53基因是重要的肿瘤抑制基因。P53介导的细胞周期抑制、衰老和凋亡在肿瘤的发生和发展中起重要作用，P53可以通过下调SLC7A11的表达来抑制胱氨酸通过system xc-进入细胞，从而影响GPX4的活性，导致铁死亡。其他研究表明，P53的表达也抑制某些细胞中的铁死亡。
05 铁死亡抑制蛋白 1 （FSP1）的作用
FSP1敲除细胞系对铁死亡诱导剂的敏感性明显更高，并通过FSP1的过表达敏感性降低，FSP1的过表达没有诱导细胞凋亡。进一步的研究表明，FSP1的肉豆蔻酰化介导这种蛋白质募集到细胞质膜，在那里它发挥其作为氧化还原酶的功能，减少COQ10（也称为泛醌-10）作为自由基捕获抗氧化剂，阻止脂质过氧化物的增加。FSP1催化NAD（P）H再生COQ10，FSP1-COQ10-NAD（P）H通路是一个独立的平行系统，与GPX4和谷胱甘肽合作抑制磷脂过氧化和铁死亡。此外，FSP1的表达与数百种肿瘤细胞系中的铁死亡耐药性呈正相关，FSP1介导培养物和小鼠肿瘤异种移植物中肺癌细胞的铁死亡耐药性。
06 铁代谢在铁死亡中的作用
铁是体内重要的微量元素。铁在体内的异常分布和含量会影响正常的生理过程。铁2+经肠道吸收或通过红细胞降解形成，Fe2+可被铜蓝蛋白氧化成Fe3+，与细胞膜上的转铁蛋白（TF）结合形成TF-Fe3+，通过膜蛋白TF受体1（TFR1）形成复合物内吞进入细胞，Fe3+通过STEAP3还原为铁2+，Fe2+在细胞内主要储存在不稳定的铁池（LIP）、铁蛋白以及小分子复合物中比如GSH，GSH的枯竭不仅使GPX4失活并且推动Fe2+参与芬顿反应，游离的Fe2+催化H2O2生成•OH和氢氧根（芬顿反应），促进脂质的过氧化最终导致铁死亡。
07 脂质代谢途径的调节
铁依赖性脂质ROS积累在所有途径中都参与铁死亡。脂质代谢与铁死亡密切相关。多不饱和脂肪酸（PUFAs）对脂质过氧化敏感，是铁死亡的必需元素之一，游离多不饱和脂肪酸是合成脂质信号转导介质的底物，但它们必须酯化成膜磷脂并氧化以传递铁死亡信号。研究表明，含有花生四烯酸（AA）或其衍生物肾上腺素的磷脂酰乙醇胺（PE）是诱导细胞铁死亡的关键磷脂。酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）参与PE的生物合成和重塑，激活PUFAs并影响PUFAs的跨膜特性。因此，降低ACSL4和LPCAT3的表达会减少过氧化脂底物在细胞中的积累，从而抑制铁死亡。最终，PUFA-PE可以在脂氧合酶（LOX）的催化下发挥进一步的氧化作用，并最终诱导细胞中的铁死亡。
参考文献
Stockwell BR. Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications. Cell. 2022 Jul 7;185(14):2401-2421. doi: 10.1016/j.cell.2022.06.003.
