基于链式反应的自放大肿瘤靶向递送新策略

主动靶向肿瘤的药物递送策略在癌症治疗中具有很大的效力。然而，传统的肿瘤靶向药物的靶向效率由于缺乏可接近的靶点而受到限制。链式反应是反应产物作为反应物的一系列反应，具有高效的扩增作用。

鉴于此，中国科学院的陈学思团队提出了新的主动靶向策略——链式自放大肿瘤靶向。基于链式反应这一具有高效放大性的特点，设计表面修饰有凝血靶头A15的自放大肿瘤靶向血管阻断剂纳米药物（A15-PLG-CA4），从而提高主动靶向肿瘤的效力。

静脉注射A15-PLG-CA4后，CA4通过血液循环进入肿瘤进而被释放（起始步骤）；血管干扰剂(VDA)CA4选择性地破坏已建立的肿瘤血管，诱导肿瘤内出血（第一步）；出血引起了肿瘤内凝血级联反应，凝血因子XIII(FXIII)被激活为FXIIIa，导致靶标FXIIIa扩增（第二步）；A15是谷氨酰胺转移酶FXIIIa的底物，将A15-PLG-CA4引入肿瘤（第三步）；A15-PLG-CA4在肿瘤中释放更多的CA4（第四步），然后第一步再次开始，进而形成了一个“连锁反应”。

图1 | 基于链式反应的自放大肿瘤靶向纳米药物递送平台示意图。

接着，作者研究了链式反应的每一步反应，结果表明：CA4、A15-PLG-CA4和A15’-PLG-CA4可以抑制侵袭、破坏已建立的血管、抑制内皮细胞新血管的形成并选择性地引起瘤内出血，但不会触发主要器官的非特异性出血；经治疗后，靶点FXIIIa明显增加，在自扩增肿瘤靶向(A15-PLG-CA4)组效果尤其显著。

图2 | A15-PLG-CA4的构建及其表征。

接下来，作者利用链式自扩增肿瘤靶向纳米药物平台，制备了A15-PLG-CA4/BLZ945纳米药物。结果显示A15-PLG-CA4/BLZ945具有较强的肿瘤靶向能力，能够实现药物的高效靶向递送，且二者具有协同治疗作用。

图3 | 利用链式自扩增平台A15-PLG-CA4实现BLZ945的肿瘤选择性靶向递送。

作者首次开发了基于链式反应机制的自扩增肿瘤归巢纳米药物治疗平台，实验结果证明A15-PLG-CA4能够引发一系列连锁反应。这种自扩增肿瘤靶向策略可能为开发下一代基于VDAs和其他药物等具有主动靶向肿瘤能力的纳米药物铺平道路。

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