什么是家族性地中海热？宋红梅教授带您了解这种罕见遗传性疾病

*仅供医学专业人士阅读参考

别被它的名字所“迷惑”，地中海热也会发生在非地中海地区的人群中。

很多人可能对家族性地中海热（FMF）这一病名并不熟悉，它是一种非常罕见的常染色体隐性遗传疾病，因多发于地中海沿岸地区人群而得名。实际上，在其他地区的种族人群中，也有相关病例的报道。然而，由于报道病例数实在太少，目前国内普遍对FMF缺乏认知。

中国FMF的病例报道主要来源于中国医学科学院北京协和医院儿科与风湿免疫科，这两个科室对此类疾病的诊疗具有一定的经验积累。本期，“医学界”有幸邀请到中国医学科学院北京协和医院儿科主任宋红梅教授来为大家解答有关FMF的热点问题。

以周期性发热为主要临床表现

“遗传性周期性发热综合征是我们最早认识的自身炎症性疾病（AIDs），FMF是一种常见的AIDs。”宋红梅教授介绍。所谓AIDs，是指引基因突变引起编码蛋白发生改变，造成固有免疫系统失调而引起全身炎症反应的一组疾病，其涵盖范围非常广泛[1]。近几十年来，随着基因检测等技术的发展和进步，我们对AIDs的认识已有较大的突破。

MEFV基因为FMF的致病基因，其突变将导致编码蛋白Pyrin数量减少或功能改变，致使NLRP3-炎症复合体过度活化，产生炎性反应。宋红梅教授指出，就目前的研究发现而言，国外报道的MEFV常见致病位点与中国人群中的常见突变位点存在差异[2]，可能导致了疾病临床表型的多变异性。

在FMF好发地区，其患病率约为1/1000~1/200[3]，但由于国内样本量过少，尚缺乏大宗流行病学调查数据。2018年，FMF被收录在国家卫生健康委员会发布的《第一批罕见病目录》中。宋红梅教授介绍，FMF于1999年被首次报道，最初多在地中海沿岸地区，其后在日本等亚洲地区也有报告，我国北京协和医院儿科和风湿免疫科相继积报告了十几例的病例，总结了中国FMF患者的一些基本临床特征。

“FMF患者的主要临床表现为反复发作的短暂性发热，可合并腹痛、胸痛、皮疹及关节损害。部分患者还可发展为严重的系统性淀粉样变[3]。”但宋红梅教授强调，我们对于中国FMF患者的症状描述、临床表型及基因型等还知之甚少，特别是可能不同于国外的基因突变位点及其致病性，应该是未来FMF领域研究探索的重点和难点。

直面罕见病共性问题，FMF临床诊疗如何突围？

临床诊疗的困局是罕见病领域老生常谈的话题之一，在FMF领域亦有体现。FMF的临床表现如发热、腹痛及关节损害等缺乏特异性，尤其是发热待查，其背后的病因诊断一直以来被列为医学难题。

“FMF的临床诊断是比较困难的。”宋红梅教授如是说，虽然临床表现是FMF诊断的主要依据，但非FMF好发地区的患者症状通常较轻或不典型，容易造成漏诊或误诊。对高度怀疑为FMF但未发现明确基因突变的患者，可予以秋水仙碱治疗协助诊断。治疗6个月后，若症状明显好转，则支持FMF诊断[2-3]。

此外，宋红梅教授还强调了FMF鉴别诊断的重要性。由于许多其他周期性发热综合征，如肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征（TRAPS）和高IgD综合征、以及原发性免疫缺陷病中的周期性中性粒细胞缺乏等与FMF具有类似的发热表现，需要对它们进行仔细的鉴别诊断[3]。基因诊断可在其中发挥重要作用，不同疾病具有独特的致病基因，可通过基因检测来鉴别相似病症，MEFV基因检测发现确切的致病性突变可支持FMF的诊断。

秋水仙碱是治疗FMF的经典药物，可减轻患者发热、腹痛等症状，有效阻止疾病的发作，并预防严重并发症如淀粉样变的发生，FMF确诊后应尽早应用秋水仙碱进行治疗[3]。但宋红梅教授也指出，秋水仙碱在使用过程中可能出现不良反应，主要为胃肠道不适，也可能出现肝功能受损或白细胞减少等问题。“一般情况下，我们会从小剂量开始给药，视病情逐渐增加到既能有效控制病情、又能够耐受的最小剂量，以便长时间维持治疗。”

对于使用秋水仙碱治疗效果不佳或不耐受的患者，可考虑使用生物制剂治疗，如白细胞介素-1（IL-1）拮抗剂或受体拮抗剂。FMF是一种炎症小体病。活化的炎症小体可激活促炎症蛋白酶，切割无活性的IL-1前体，产生有活性的炎症因子IL-1。有活性的IL-1释放出来后，通过结合其受体，进一步诱导下游细胞内信号传导，形成持续性炎症反应[4]。因此，IL-1是介导局部和全身炎症反应的关键细胞因子，靶向IL-1阻滞剂可有效治疗FMF。

目前有3款在国外上市的IL-1拮抗剂，分别为阿那白滞素（Anakinra）、卡那单抗（Canakinumab）和列洛西普（Rilonacept）。其中，阿那白滞素是一种IL-1受体拮抗剂，可通过竞争性抑制IL-1（IL-1α和IL-1β）与1型IL-1受体的结合，阻断其生物活性，从而控制活动性炎症。大量的临床病例研究结果表明，阿那白滞素可有效降低FMF患者的发作频率，改善其生活质量，显著降低血清淀粉样蛋白A和C反应蛋白（CRP）水平[4]。宋红梅教授认为，“根据国外临床研究结果，阿那白滞素等IL-1受体拮抗剂对FMF具有良好的临床疗效，但目前国内尚无上市的此类生物制剂。”

中国FMF未来的研究探索，可能聚焦在这些方面

目前我们对FMF的认知，主要来源于国外的研究数据，其流行性、遗传背景、临床特征等在不同人群中存在差异。宋红梅教授认为，未来应更多聚焦在中国人群MEFV基因常见突变位点（如E148Q、L110P、P369S、R408Q等）的致病性研究上，这对于进一步证实FMF的发病机制、明确其临床诊断非常重要。

此外，对于FMF的治疗，宋红梅教授提到，无论是秋水仙碱还是IL-1受体拮抗剂，都是针对疾病已有的炎症反应进行抑制。“我们能否从更高的层面来思考，探索预防自身炎症发作的方法。这或许对新的治疗靶点的发现以及新药研发都具有重要意义。”而且，宋红梅教授认为，如果FMF治疗领域能够取得一定进展，或许该思路还可延伸至其他炎症小体疾病中，助力更多疾病的预防和缓解。

专家简介

宋红梅 教授

主任医师、博士生导师；

中国医学科学院北京协和医院儿科主任；

中华医学会儿科委员会常委、免疫学组组长；

中国医师协会儿内科医师分会副会长，儿童健康专委会副主任委员；

中国药师协会罕见病用药委员会主委；

中国药学会儿童药物专委会副主任委员；

北京医学会儿科学委员会前任主任委员、风湿免疫学组组长；

《中华儿科杂志》副总编、《中国循证儿科杂志》执行副总编、《World Journal of Pediatrics》等多个专业杂志的编委。

十四五国家重点研发计划首席专家，研究方向为儿童风湿免疫性疾病，特别是自身炎症性疾病的临床与基础研究，发表国内外学术论文近200篇，牵头制定了多个儿童风湿病的诊治建议和指南。

参考文献

[1]中华医学会儿科学分会风湿病学组，中国医师协会风湿免疫科医师分会儿科学组，海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会儿童学组，等. 中华实用儿科临床杂志, 2022, 37(3): 161-172.

[2]中国国家罕见病注册系统. https://www.nrdrs.org.cn/app/rare/disease-list-article.html?index=28

[3]宋红梅. 中华实用儿科临床杂志. 2016, 31(9): 650-652.

[4]Arnold Lee, et al. Drugs & Therapy Perspectives. 2021, 37:101–107.

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*原文转自医学界儿科频道