普米斯PD-L1/VEGF双抗利好，继续合作BioNTech
普米斯生物技术的英文为BIOTHEUS与BioNTech有着异曲同工之妙。本人也密切关注普米斯生物的pipeline。
2023年11月6日，普米斯生物宣布与BioNTech达成合作协议，将PD-L1/VEGF双抗PM8002的大中华区外全球权益授权给后者，BioNTech支付5500万美元预付款，超10亿美元里程碑金额，以及销售分成。
这已经不是两家企业的首度合作。2023年7月20日，普米斯生物（简称“普米斯”）宣布与BioNTech达成战略研究合作、项目引进选择以及全球许可协议。
根据协议条款，BioNTech将获得普米斯用于治疗恶性肿瘤的一款临床前研究阶段双特异性抗体和一款临床研究阶段单克隆抗体的全球独家选择权。此外，普米斯将多个在研临床前纳米抗体项目专属授权给BioNTech，并根据其需求提供指定靶向纳米抗体开发服务。
相应地，普米斯将获得BioNTech提供的预付款，并在BioNTech选定临床前研究阶段双特异性抗体后获得临床研究、注册和商业里程碑付款以及单位数的分级销售提成。
巧合的是，普米斯生物技术的英文为BIOTHEUS与BioNTech有着异曲同工之妙。本人也密切关注普米斯生物的pipeline。
抗体产品管线
基因治疗/细胞治疗产品管线
PD-L1/VEGF双抗—PM8002
既往有人问我，你关注的是哪家企业的研发，我的列表中绝对会有普米斯。技术派，同样布局了类似的靶点双抗：
PM8002（PD-L1/VEGF双抗）
2022年2月和4月，PM8002分别在中国获得适应症为三阴性乳腺癌、以及与标准化疗联用治疗不可手术肝细胞癌（HCC）的临床试验默示许可。 2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于10月20日-24日（中欧夏令时间CEST）在西班牙马德里召开。ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。普米斯的
PM8002（PD-L1/VEGF双抗）
、PM1003（PD-L1/4-1BB双抗）。
PM1003在晚期实体瘤患者中的安全性和初步疗效研究（壁报1036P）
PM1003是一种基于VHH的抗PD-L1/4-1BB双特异性抗体，可实现PD-L1表达依赖性的4-1BB激动作用。PM1003在晚期实体瘤患者中表现出良好的安全性和初步抗肿瘤活性：PM1003耐受性良好，在0.02-10mg/kg剂量的患者中未观察到剂量限制性毒性。PM1003具有抗体样PK特性，1-10mg/kg组的半衰期在6.3-13.2天范围内。
PM8002联合紫杉醇作为小细胞肺癌(SCLC)二线疗法的II期安全性和疗效研究（壁报1992P）
PM8002联合紫杉醇作为SCLC患者的二线治疗显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的毒性。一线治疗时无论接受过免疫联合化疗或者单化疗的患者，在本试验中均得到良好的疾病控制（DCR>80%），客观反应率高于目前已知的二线疗法。其中既往未接受过免疫治疗的患者，无进展生存期（PFS）接近一线治疗；接受过免疫治疗的患者，多数尚在治疗中，PFS有望进一步延长。该II期临床研究仍在进行中，近期计划进入III期临床研究。
历史总是惊人的相似，
康方生物首款上市的双抗是卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗），采取的是布局尚未满足的复发转移性宫颈癌领域，获得突破性疗法认定，快速获批上市。在竞争激烈的肺癌领域，聚焦临床难点进行创新突破，对于依沃西（PD-1/VEGF双抗，AK112），也是向难而生的选择。
而康宁杰瑞的KN046（PD-L1/CTLA-4双抗），布局的靶点是PD-L1和CTLA-4，进度较缓。而在免疫联合抗血管协同增效的背景下，进行双抗的技术迭代，究竟是PD-1/VEGF还是PD-L1/VEGF，我脑海中想到的是
PD-(L)1/TGF β 双抗|恒瑞，君实全速推进，默克暂停肺癌III期
在此就不再延申，机制的夯实，才能让产品行稳致远，否则也会陷入到PD-L1/TGFβ联合ADC进行试验布局的境地。而说到ADC和双抗的故事，也是非常值得探讨的。
PD-1/VEGF双抗—AK112
2022年10月20日，CDE网站公示，依沃西（PD-1/VEGF双抗，AK112），拟被纳入突破性治疗品种名单，用于联
合化疗治疗经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗耐药的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）。
值得一提的是，这是依沃西治疗肺癌的第二个突破性疗法认定，此前2022年9月，
依沃西一线治疗PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）已经被CDE纳入突破性治疗品种名单。
2023年10月23日，上海市肺科医院周彩存教授牵头开展的
PD-1/VEGF双抗 （AK112, 依沃西单抗）治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的Ib/Ⅱ期临床研究
结果在J Thorac Oncol.（影响因子 20.4）期刊上全文发表。
截止数据截至日期（2022年10月5日），共有108名患者接受了ivonescimab治疗。TPS≥1%的74名患者中，有35名（32.4%）患者的TPS ≥50%。中位随访时间为10.4个月（范围8.4至10.9个月）。对于所有患者，客观缓解率（ORR）为39.8%，疾病控制率（DCR）为86.1%。按照TPS分类，TPS <1%、≥1%和≥50%的患者的ORR分别为14.7%、51.4%和57.1%。在接受一线ivonescimab治疗的67名PD-L1阳性患者中，剂量为10mg/kg Q3W、20mg/kg Q2W、20mg/kg Q3W和30mg/kg Q3W的ORR分别为33.3%、52.6%、60.0%和75.0%。
观察到24名患者（22.2%）出现了≥3级与治疗相关的不良事件（TRAEs）。导致治疗中止的TRAEs发生在1名患者（0.9%）身上。导致死亡的TRAEs发生在3名（2.8%）鳞状组织学类型的患者身上。鳞状组织学与非鳞状组织学的≥3级TRAEs和≥3级出血事件发生率分别为25.5% vs. 18.9%和0.0% vs. 1.9%。
研究结论
ivonescimab（AK112，PD-1/VEGF双抗）单药在晚期或转移性非小细胞肺癌患者中耐受性良好，并显示出有潜力的疗效。
——遵循趋势去做事——
创新药的研发和投资，更加强调趋势，在FDA和CDE近年来的改革趋势来看，是鼓励创新，摒弃伪创新的。特别是PD-1赛道的同质化现象，导致双抗赛道，无论是FDA还是CDE，更加强调双抗是否解决了尚未满足的临床需求，对于简单的靶点的重叠却布局已有单靶点单抗布局的癌种，是轻易不会给与快速审批通道资格的。而之前有遇到做ADC赛道的人在历数双抗的缺陷，细说ADC的优势。于我而言，如果从事这行的初心是为了患者获益，那无论是ADC还是双抗，作为时下火热的两个赛道，不应该是敌人，而都应该寻找到本身发展的方向。两者不是不可相交的平行线。也有不少企业在描绘双抗ADC的未来蓝图。另外，从我本身角度来说 ，我反倒认为双抗的未来幻想要高于ADC。首先ADC面临HER2靶点限制，在Claudin18.2靶点没有突破之前。无论是ZW25，还是DS-8201，都没有突破Her2靶点的限制。也意味着适应症也只聚焦于Her2实体瘤领域，而更难的是linker和payload的改良。另外，ADC在我读书时，是划分到化疗药物范畴的。机制上讲，是更为精准的化疗药物的定点释放，那就决定了它的适应症是肿瘤领域。双抗，从1960s概念的提出，到现在9款产品上市，有5款是今年获批的。足见近年来，双抗无疑是迎来了黄金发展的时代。而细数这9款双抗/融合蛋白的适应症，肿瘤适应症居多，但也有其他的非肿瘤适应症。且双抗的机制，以肿瘤适应症为例，目前看，有三类： 聚焦肿瘤和免疫细胞上的靶点，起到拉近两者的作用（CD3/EpCAM双抗）
聚焦肿瘤细胞上的两个靶点，减少耐药现象（EGFR/c-MET）
聚焦T细胞上的两个免疫检查点，减少免疫逃逸，增加患者响应率（PD-1/CTLA-4）
双抗的灵活度更高，应用范围更广。但终归核心一点， 无论是ADC还是双抗，其实都是一种药物的形势和载体，更加聚焦的应该是其实用性。创新时代，比拼的终归还是产品的硬核实力。期待有更多产品的上市，满足更多难治性患者对于美好生活的追求。
