CHANCE001研究丨TACE联合免疫加靶向药物治疗HCC
CHANCE001研究是目前为止关于经动脉化疗栓塞治疗（TACE）联合免疫及靶向药物治疗肝细胞癌（HCC）样本量最大的全国多中心回顾性研究，纳入的HCC患者遍布全国22个省、自治区、直辖市，覆盖国内59家三甲医院，结果显示，在真实世界研究场景中，TACE联合靶向和免疫治疗可显著改善中晚期HCC患者的PFS、OS和ORR，为中晚期HCC的临床实践提供了重要的证据和新的策略。
摘 要
融合TACE、抗PD-(L)1免疫、分子靶向治疗（MTT），在肝细胞癌（HCC）治疗中具有相当的潜力。有必要在真实世界中探索经TACE联合PD-(L)1抑制剂和MTT的治疗疗效和安全性。CHANCE001研究是全国范围的回顾性队列研究中，从2018年1月到2021年5月，纳入了826例接受TACE联合抗PD-(L)1免疫治疗和分子靶向治疗（MTT）（联合组，n = 376）或TACE单独治疗（单独组，n = 450）的肝细胞癌患者。主要终点是根据mRECIST标准评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。研究者采用倾向性评分匹配方法减少两组之间的偏倚。匹配后，共计228对患者，以晚期疾病患者为主。联合组的mPFS为9.5个月（95%置信区间[CI], 8.4–11.0），而单独组为8.0个月（95% CI，6.6–9.5）（调整后的风险比[HR]，0.70，P = 0.002）。联合组的OS和ORR也显著高于单独组（mOS，19.2 [16.1–27.3] vs. 15.7个月[13.0–20.2]；调整后HR，0.63，P = 0.001；ORR，60.1% vs. 32.0%；P < 0.001）。联合组和单独组的3/4级不良事件发生率分别为15.8%和7.5%。我们的结果表明，对于以晚期HCC为主的中国患者，在实际临床实践中，经TACE联合PD-(L)1免疫治和分子靶向治疗（MTT）可以显著改善PFS、OS和ORR，具有可接受的安全性。
介 绍
肝细胞癌（HCC）是最常见的癌症相关死亡的主要癌种。尽管HCC的监测技术不断改进，但约80%的患者被诊断时就已经处于中晚期状态。经动脉化疗栓塞（TACE）已在全球范围内成为标准中期HCC的标准治疗方案，同时也被广泛应用在晚期HCC中。系统治疗，包括分子靶向治疗（MTT）和免疫治疗，是一线治疗晚期HCC的标准方法。
索拉非尼、仑伐替尼是曾经被批准为晚期HCC一线治疗药物的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），但患者生存效益有限。之后，在I期和II期试验中，包括PD-1和PD-L1抑制剂在内的免疫疗法对晚期HCC显示出了良好的疗效和安全性。然而，CheckMate 459和KEYNOTE-240均未能证明抗PD-1的相较于标准疗法的优越性。几项随机对照试验证明，抗PD-(L)1药物和抗VEGF和/或TKIs联合治疗晚期HCC是有效和安全的，并被推荐用于一线治疗。
这项名为CHANCE001的研究的目的是对在全国范围内进行的一项回顾性、倾向性评分匹配（PSM）队列研究中，接受经TACE联合PD-(L)1抑制剂和分子靶向药物（MTT）联合治疗的肝细胞癌患者，相较于单独接受TACE治疗的患者，在真实世界环境中的疗效和安全性。
结 果
患者特征
本研究筛选并纳入826名患者，376名患者接受了TACE联合PD-(L)1抑制剂加MTT，450患者只接受TACE治疗（图1）。
经动脉化疗栓塞（TACE）会导致肿瘤组织坏死，并释放肿瘤抗原，既而产生肿瘤特异性免疫反应。TACE与较低的肿瘤内耗竭效应细胞（CD8+/PD-1+）和调节性T细胞（CD4+/FOXP3+）相关，并可能将免疫抑制微环境转化为免疫支持环境，以增强PD-(L)1抑制剂的反应。这为TACE与PD-(L)1抑制剂和分子靶向药物（MTT）联合治疗中晚期HCC提供了潜在协同抗肿瘤作用的理论基础。基于这一理论，并受到PD-(L)1抑制剂与靶向药物联合的随机对照试验成功的鼓舞，许多TACE联合PD-(L)1抑制剂加分子靶向药物（MTT）的临床试验正在进行中，以验证潜在的协同作用。不幸的是，截止到目前，尚未有一种足够样本量的这种联合疗法披露研究结果。
图1. 研究流程图
* 联合治疗时间框架标准被定义为TACE在给予PD-(L)1抑制剂之前最多60天或同时给予治疗，以及分子靶向药物与TACE或PD-(L)1抑制剂同时使用。
在倾向性评分匹配（PSM）之前，在联合用药组中观察到明显更高的肿瘤负担、更差的肝功能和更差的东方肿瘤协作组（ECOG）表现状态（表1）。
在以1:1的比例匹配后，研究队列中仍有456名患者（每组228名患者），两组中都是晚期疾病状态为主的人群（联合治疗组和单药治疗组分别为65.8%和66.2%）。两组之间的基线参数没有显著差异（表1）。
疗效
在匹配后，联合组的中位随访时间为17.6个月（四分位距[IQR]，15.0-20.2），而单药治疗组为15.9个月（IQR，15.0-18.6）（P = 0.200）。在随访期间，联合组接受PD-(L)1抑制剂和TACE的中位周期数分别为五个周期（IQR，3-9个周期）和两次（IQR，1-4次），而单药治疗组接受TACE的中位次数为三次（IQR，2-6次）。联合组有147名（64.5%）患者和单药治疗组有159名（69.7%）患者出现疾病进展或死亡（图2）。联合组的中位无进展生存期（PFS）为9.5个月（95% CI，8.4-11.0），显著长于单药治疗组的PFS（8.0个月[95% CI，6.6-9.5]；P = 0.015）（图2）。
图2. kaplan-Meier分析PFS(a)和OS(b)
联合组有98名（43.8%）患者和单药治疗组有104名（45.6%）患者死亡。在生存期（OS）方面，联合组（中位OS为19.2个月；95% CI, 16.1-27.3）与单药治疗组（中位OS为15.7个月；95% CI, 13.0-20.2；P = 0.037）之间存在显著差异。联合组的总有效率更高（60.1% vs 32.0%；P < 0.001）。在调整协变量后，多变量Cox比例风险模型显示组合治疗（PFS的调整风险比[HR]为0.70；95% CI，0.56-0.88；P = 0.002；OS的HR为0.63；95% CI 0.47-0.83；P = 0.001；表2）是匹配队列中PFS和OS的独立正预后指标。敏感性分析支持了这些发现。亚组分析显示与单药治疗组相比，联合组在PFS和OS上具有更好的趋势性益处（图3）。
图3. 无进展生存期（a）和总生存期（b）的亚组分析
安全性
匹配后，联合治疗组228名患者中有134人（58.8%）报告了AE事件，单药治疗组101例（44.3%）报道了AE事件。联合治疗组中有36例患者（15.8%）报道了3级或4级AEs，单药治疗组为17例（7.5%）。在任一匹配组中都没有出现5级AE事件报道。
讨论
目前的多中心、回顾性、配对队列研究（CHANCE001）基于全国数据表明：相较于单独使用TACE，TACE联用PD-(L)1抑制剂加MTT能够显著改善晚期HCC患者的PFS、OS和ORR。亚组分析显示临床亚组与整体患者保持一致的生存获益。联合治疗组的不良事件发生率似乎略高于单药治疗组，大多数不良事件为轻度至中度严重程度，很容易得到控制。
CHANCE001研究是目前为止关于经动脉化疗栓塞治疗（TACE）联合免疫及靶向药物治疗肝细胞癌（HCC）样本量最大的全国多中心回顾性研究，纳入的HCC患者遍布全国22个省、自治区、直辖市，覆盖国内59家三甲医院，结果显示，在真实世界研究场景中，TACE联合靶向和免疫治疗可显著改善中晚期HCC患者的PFS、OS和ORR，为中晚期HCC的临床实践提供了重要的证据和新的策略。
参考文献
Zhu HD, et al; CHANCE001 Investigators. Transarterial chemoembolization with PD-(L)1 inhibitors plus molecular targeted therapies for hepatocellular carcinoma (CHANCE001). Signal Transduct Target Ther. 2023 Feb 8;8(1):58. doi: 10.1038/s41392-022-01235-0. PMID: 36750721; PMCID: PMC9905571.
