国际妇女节｜聊聊雄激素在女性健康和疾病中的功用
在男性和女性的身体中，分泌各种内源性雄激素，包括睾酮、二氢睾酮 (DHT)、雄烯二酮 (A2)、脱氢表雄酮 (DHEA) 和硫酸脱氢表雄酮 (DHEAS)。这些激素在各种组织中合成，女性循环睾酮部分来自卵巢和肾上腺分泌。
几十年来，内源性雄激素、外源性雄激素和选定的同源物，已被规定用于治疗更年期妇女的性欲低下和性功能障碍，以及改善身体机能。然而，雄激素给药的长期安全性和有效性尚未完全阐明，常见副作用包括多毛症、痤疮、声音变粗和体重增加。相比之下，短期临床试验表明，在女性中使用低剂量睾酮疗法似乎是更有效、安全和经济的。然而，很少有临床研究关注雄激素治疗对绝经前和绝经后妇女的影响。
在3月8日国际妇女节，就让我们来聊聊通常不太会在女性健康话题中被提起的雄激素。爱思唯尔旗下期刊Pharmacological Research（《药理学研究》）上的文献总结了雄激素对女性的临床影响，以更好预防慢性疾病和降低癌症风险。
01 女性体内的雄激素受体
雄激素受体（AR）广泛表达于几种女性组织中，包括卵巢、子宫内膜组织、乳腺、脑、骨和心脏，并介导关键的生理功能。
女性相关的AR依赖性疾病包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌，以及合成代谢缺陷，如肌肉萎缩和骨质疏松。AR的缺失与卵泡发育、排卵和生育功能紊乱相关，同时AR也有助于子宫内膜腺功能和子宫内环境稳定。
02 雄激素与卵巢
雄激素在调节女性生殖功能中起着关键的作用。具体而言，它们在协调卵巢功能和生育能力、刺激颗粒细胞和卵母细胞、促进卵泡发育以及调节卵泡成熟的所有阶段都发挥着重要作用。
动物研究发现，雄激素给药刺激卵泡和排卵反应，增加卵泡中AR mRNA水平，并确定排卵卵泡的数量，而睾酮促进第一次卵泡激活。在AR-敲除的小鼠模型中，小鼠的生殖能力降低，因此表明排卵主要依赖于AR的作用。
近年来，雄激素是否与卵巢癌相关引起了大量争议，然而目前也未观察到雄激素水平与卵巢癌之间存在关联。值得注意的是，血浆睾酮水平与侵袭性上皮性卵巢癌（最严重的妇科恶性肿瘤之一）以及其他不同亚型癌症的发生有关。
另外，雄激素过量可能导致多囊卵巢综合征（PCOS）。女性服用雄激素可能会导致卵巢的宏观和微观改变、子宫内膜萎缩、乳腺缩小，并伴有纤维化组织形成。
03 雄激素与子宫内膜
近期研究发现，雄激素可通过AR介导的机制直接调节子宫内膜的生理变化和病理生理改变，并间接作为局部组织内雌激素合成的前体。
大量研究也表明，AR治疗对子宫内膜修复和疾病预防具有重要的治疗潜力；此外，组织AR密度应被视为子宫内膜的预后标志物。然而，雄激素与雌二醇在子宫内膜调节中相互作用的具体机制还需要进一步研究。
04 雄激素与阴道和性活动
从胚胎发生到成年，阴道是一个激素依赖性器官。遗传性别确定后，随后的性别分化取决于对雄激素的特异性反应，在阴道器官形成过程中，类固醇激素的影响部分反映在不同阴道组织中AR的表达上，包括阴道壁和阴道、宫颈和输卵管的间质。
在成人阴道中，AR在近端和远端的鳞状上皮细胞和真皮成纤维细胞中普遍表达，表明雄激素在维持营养和功能方面的重要性。与此同时，AR表达的下降则会导致阴道结构的改变，包括萎缩、阴道上皮变薄，以及平滑肌、胶原和弹性蛋白的减少。此外，AR表达的减弱往往是与循环雄激素水平的降低同步，在绝经期十分典型，但在生殖期也很常见，因此对于围绝经期综合征以及阴道萎缩，雄激素治疗也是一种有效策略。
另一方面，雄激素对于女性性活动也有重要影响。睾酮通过在乳房、骨骼、脂肪和大脑中直接代谢为雌二醇，使细胞内雌激素含量增加，从而增强了雌激素的效果以及雌二醇的有效性，导致女性性欲增加，因此也有被用于治疗机能减退的性欲障碍（HSDD）的情况。
此外，体内研究表明，睾酮可以促进盆腔血流，从而诱导血管平滑肌松弛、粘蛋白分泌和增强润滑。然而目前，雄激素临床试验的有效性仍然存在许多限制，比如无法明确效果是不同剂量的雄激素导致还是雄激素与其他激素的协同作用引起的。
05 雄激素与乳腺癌
雄激素在乳腺癌发展和进展中的作用一直存在争议。高达85%的ER阳性和95%的ER阴性乳腺癌均表达AR，而与AR阴性肿瘤相比，AR阳性肿瘤的总体生存率和无瘤生存率均明显提高。
这些发现表明，雄激素受体在乳腺癌中的表达可能通过调节ER信号传导，降低转移和侵袭性疾病的风险，从而带来生存优势。AR的生物活性具有不同的活化途径，包括PI3K/Akt/mTOR和MAPK信号，以及与ER、PR和EGFR-2等其他受体的相互作用。
因此，AR表达的检测可能具有预后价值和治疗意义，AR激活和/或表达的调节也可能成为乳腺癌的一种有价值的治疗策略，AR激活可能可以发挥保护作用，降低肿瘤高度恶性可能，同时减少转移和复发，并防止了侵袭性肿瘤的发生。
此外，人体循环中的雄激素水平与乳腺癌风险增加有关。选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和选择性雄激素受体调节剂（SARMs）是以组织选择性方式赋予激动剂和拮抗剂作用的药物，被提议用于治疗。目前，SERM被认为是治疗类固醇激素受体阳性乳腺癌的一线药物，相对无毒。
06 雄激素与心血管疾病
雄激素，尤其是睾酮，在调节男性和女性的心肌功能方面起着关键作用。女性的雄激素和睾酮水平在月经初潮后上升，在20岁左右达到峰值，然后逐渐下降。
几项研究表明，女性一生中的雄激素暴露与心血管疾病（CVD）表现之间存在关联。处于育龄期和绝经前阶段的女性，其雄激素水平异常低，雌激素血浆水平异常高，在随后的绝经期有可能对心脏功能产生不利影响，并随之增加CVD风险。所以，在生理水平上睾酮的分泌对维持女性心血管健康是必要的。
睾酮的良好生物活性似乎与雌激素水平相互依赖，缺血性心脏病的风险升高与血浆雌二醇水平降低以及血浆睾酮水平过高有关。
07 雄激素与肥胖和代谢
体脂分布的性别差异表明，性类固醇影响脂肪干细胞（ASC）向成熟脂肪细胞的分化，以及脂肪细胞的功能，而雄激素在这一过程中被认为起主要作用。更年期后，睾酮不再与卵巢雌激素平衡，可以进一步刺激腹部脂肪组织的积累，可能导致内脏肥胖或躯干肥胖。
关于雄激素诱导的代谢功能障碍的大部分研究证据，都来自于对多囊卵巢综合征（PCOS）女性的研究。PCOS是育龄妇女最常见的代谢紊乱，其特征是糖耐量异常、血脂异常和腹部脂肪堆积。全球范围内，约50%的多囊卵巢综合征患者存在超重或临床肥胖。在大约一半患有PCOS的肥胖女性中，高胰岛素血症和高雄激素血症导致代谢综合征，这强烈表明了重要的雄激素-胰岛素相互作用。
高雄激素血症在多囊卵巢综合征患者中起关键作用，损害胰岛素介导的葡萄糖摄取，降低葡萄糖转运蛋白4（GLUT-4）、β2肾上腺素能受体、激素敏感脂肪酶和蛋白激酶a调节IIβ成分（PKA区域β）的表达。
08 雄激素与神经退行性疾病
除了维持大脑效率外，雄激素和雌激素还参与神经元生长、分化和存活的调节。神经退行性疾病（NDs）是最终致命的疾病，其特征是神经元的逐渐丧失，导致认知和运动功能恶化。由于临床中常见的NDs，比如阿尔茨海默病（AD），帕金森病（PD）以及肌萎缩侧索硬化症（ALS）均存在显著的性别差异，因此性类固醇激素可能参与了NDs的发病机制。
雄激素在神经元中具有多种活性，例如增加神经元存活，刺激神经元分化和可塑性，促进突触密度和连接性。ARs在男性中的表达水平通常高于女性，并且主要存在于中枢和外周神经系统（CNS和PNS）。
AR激活会增加营养因子的释放，如血管内皮生长因子（VEGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）和胰岛素样生长因子1（IGF-1），它们支持大脑中的神经发育发生，衰老中的认知功能，以及诱导不同途经的神经保护相关。AR抑制会增加运动神经元变性和脆弱性，相比之下，AR激活与运动神经元的营养效应有关，包括细胞体和树突的扩大、寿命的延长以及损伤后恢复增加。
09 雄激素与骨代谢
雄激素和雌激素，对男女性骨骼的影响存在协同作用，这两类激素在女性和男性的骨完整性发育和维持中都发挥了显著作用，它们对成骨细胞起到抗凋亡作用，并抑制破骨细胞活性，同时在男性和女性之间未观察到成骨细胞AR表达的显著差异。
在绝经前妇女中，骨质流失与血浆雄激素水平降低显著相关，而在绝经后妇女中，骨质流失与低雌激素和雄激素浓度相关。
睾酮-雌二醇结合球蛋白结合球蛋白（SHBG）是一种结合雌激素和雄激素并调节其生物活性的转运载体，SHBG的减少常被用作多囊卵巢综合征女性体内高雄激素血症的指标。在绝经后妇女中，血浆SHBG水平被认为是骨密度的标志物，与睾酮水平呈负相关；具体而言，高SHBG和低睾酮水平与骨丢失和髋部骨折风险增加相关，与其他风险因素无关。
10 雄激素与骨骼肌和运动
雄激素水平与男性和女性肌肉质量增加有关，对于需要改善肌肉质量和体型的人群们，合成代谢类固醇是应用最广泛的药物。这类药物可以用于提高运动员的成绩，尤其是需要改善身体形象和肌肉清晰度的健美运动员。
研究表明，患有多囊卵巢综合征的女性肌肉质量更大，这与更高的血浆雄激素水平明显相关，同时他们也表现出更高的竞技表现，与其他竞争对手相比显示出更为决定性的优势。因此，有关血清雄激素浓度的规定已纳入运动员生物护照。
而在绝经后妇女中，每周肌注一定量的对映异构体睾酮，持续24周，有助于显著改善性功能、体重以及运动能力。也有研究发现，在绝经后妇女中，与单独使用雌激素相比，雌激素加雄激素疗法对肌肉质量和力量、身体成分和生活质量的影响更为显著，且无特定副作用。
总结
虽然从临床角度来看，女性的雄激素治疗是有效的，但仍有许多限制因素。首先，妇科医生和内科医生并不确切知道雄激素疗法对女性的益处，内分泌学会的“指南”对女性服用雄激素的处方极为有限。此外，关于雄激素对女性治疗效果的临床研究很少，为了评估雄激素缺乏症与临床症状之间的特定相关性，有必要对大量人群进行研究。
诊断女性雄激素缺乏症具有临床意义，因为恢复雄激素的生理水平对许多慢性疾病的预防和治疗至关重要。在特定的临床条件下，对于一些疾病而言，让女性服用雄激素有治疗效果，比如性欲丧失、肌肉质量和肌肉减少、骨质疏松、精神障碍、心血管疾病和记忆力丧失。此外，雄激素通过调节子宫和卵巢功能对年轻女性预防疾病和提高生育能力也有所裨益。
生理剂量和周期性治疗的女性雄激素治疗似乎是安全且可以良好耐受的。不良副作用通常与超生理剂量和过度治疗时间有关。而在低剂量下，对女性进行睾酮治疗可以带来临床相关的益处，因此女性雄激素的合理处方必须考虑到血浆激素水平和临床益处。另外，女性血浆雄激素水平的过早下降应被视为健康的风险因素。然而目前，内分泌学会关于女性使用雄激素疗法的全球共识建议不要常规服用睾酮；目前根据临床证据，唯一的适应症是治疗HSDD。雄激素用于治疗其他适应症，还需要大量临床研究来进一步明确。
