EJNMMI：PET成像显示PSP中tau病理分布模式和脑区易感性

进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)是一种罕见的4R-tau蛋白病。先前的研究表明，PSP的临床严重程度与脑tau蛋白病理密切相关。因此，在患者中活体显示tau蛋白病理对于评价疾病的临床表型和严重程度具有重要的价值。

此前聚焦于第一代tau蛋白示踪剂18F-Flortaucipir的正电子发射断层扫描(PET)研究未能捕获与PSP相关的tau病理变化，18F-Flortaucipir被认为不适用于PSP的临床应用和科研，部分可以归因于示踪剂结合时脱靶效应和/或18F-Flortaucipir无法识别4R tau蛋白。而之前我们在一组小样本临床诊断为PSP的患者中初步观察到18F-Florzolotau(一种第二代tau示踪剂，也称为18F-APN-1607或18F-PM-PBB3)可显示pallido-nigro-luysian轴的tau蛋白沉积，展示了在PSP中的良好临床应用前景。

因此，本研究旨在在涵盖不同临床表型的大型PSP患者队列中进一步探索18F-Florzolotau PET成像的潜在价值，并研究这种显像是否可以揭示PSP中tau病理的分布模式和脑区易感性。

本研究队列最终纳入了148名连续入组的来自复旦大学附属华山医院进行性核上性麻痹患者脑影像研究(PSPNI)队列的PSP患者及20名健康被试。所有受试者均接受临床评估并完成18F-Florzolotau PET成像(图1和表1)。使用PSP分级量表(PSPrs)进行疾病严重程度评估，使用简易精神状态测验(MMSE)测试认知功能，并计算每位患者的左旋多巴等效日剂量(LEDD)。

获得的个体18F-Florzolotau PET数据基于相应个体T1加权图像进行空间标准化预处理。使用MNI PD25模板、AAL3模板和PMOD软件中合并的AAL-VOI模板勾画用于计算标准化摄取值比值(SUVRs)的18个皮层下感兴趣区域(ROI)和8个皮层ROIs。在后续分析中，除在疾病分期时采用左、右侧SUVR外，其余分析均采用双侧ROI均值。

根据20例健康被试SUVR分布(均值、标准差)，对所有受试者SUVR进行Z值转换：区域SUVR Z分数 = [(个体SUVR - HC的平均SUVR)/ HC SUVR的标准差]。为了检测早期tau蛋白的沉积，本研究探索性地对分类进行定义：<1 (−)；≥1且<1.5 (+)；≥1.5且＜2（++）；≥2（+++）。

在统计分析中，首先在区域(即ROI)水平和体素水平上比较不同临床表型PSP患者之间tau沉积异同。其次，参照2020年一项基于大样本量PSP患者尸检病理研究揭示的tau蛋白在PSP脑中的病理分布及播散模式，构建18F-Florzolotau分级系统。

为了检测早期tau积累，基于条件概率分析获得脑区受累顺序，进一步提出18F-Florzolotau改良分级系统。最后，以PSPrs评分为度量，通过方差分析评估两种18F-Florzolotau分级系统反映疾病严重程度的能力。

图1被试入组流程。

缩写：PSP，进行性核上性麻痹；PD，帕金森病；MSA，多系统萎缩；NPH，常压脑积水；MND，运动神经元疾病。临床诊断的改变是由专家小组在达成共识后实施。

表1 被试临床特征。

除非另有说明，数据以均数±标准差或中位数(四分位数范围)表示。

缩写：PSP，进行性核上性麻痹；PSP-RS，进行性核上性麻痹-理查德森综合征；PSP-non- RS，除进行性核上性麻痹-Richardson’s syndrome外的其他PSP亚型；PSPrs，进行性核上麻痹评分量表；MMSE，简易精神状态检查；LEDD，左旋多巴当量日剂量；N.A，不适用。

*PSP患者与健康对照进行比较；

#PSP-RS患者与PSP-非RS患者进行比较;

a卡方检验；bt检验；c Mann-Whitney U检验。

图2进行性核上麻痹患者的18F-Florzolotau PET图像。

这些图像显示了健康对照组(A组)、整个患者队列(B组)以及PSP-RS组(C组)和PSP-non-RS组(D组)中18F-Florzolotau的平均摄取。E 图：与HC组相比，PSP患者主要在pallido-nigro-luysian轴的结合显著增加。F图：虽然PSP-RS与PSP-non-RS两组示踪剂积累的模式相似，但PSP-non-RS患者的结合强度明显较低。A-D图中的色条表示SUVR值，而E-F图中的颜色条表示体素对比差异的阈值。SUVR，标准化摄取值比值。

图3不同进行性核上性麻痹临床表型中18F-Florzolotau SUVR Z值个体分布的热图。缩写：WM，白质。颜色条表示SUVR 的Z值。

如图2所示，18F-Florzolotau PET活体成像呈现的PSP脑内tau病理的分布模式与尸检研究报告的分布模式高度相似，PSP最常见的Richardson综合征患者(PSP-RS)在苍白球、丘脑底核、红核、黑质、中缝核、蓝斑核、齿状核和小脑白质的18F-Florzolotau结合强度显著高于其他PSP临床亚型(PSP-non-RS)。图3展示了18F-Florzolotau SUVR Z值在不同PSP临床亚型中的个体分布热图。

图4进行性核上麻痹患者的脑区易感性和18F-Florzolotau PET分级系统。

A图和B图分别展示了在整个研究队列中阳性区域的频率和相关的条件概率。C图和E图分别展示了18F-Florzolotau病理分级系统和18F-Florzolotau改良分级系统的定义方法，图D和图F分别是两种分级系统对应的反映PSP疾病严重程度的方差分析，其中疾病严重程度用PSP分级量表(PSPrs)进行表征。缩写：FR，额叶皮层；PA，顶叶皮层；TE，颞叶皮质；OC，枕叶皮质；Pu，壳核；GP，苍白球；TH，丘脑；STN，丘脑底核；RN，红核；SN，黑质；Ra，中缝核；LC，蓝斑；DE，齿状；CEWM，小脑白质。

此外，与尸检病理相比，18F-Florzolotau PET成像可以更早地检测脑区易感性并显示tau蛋白的积累。具体而言，在对148例PSP患者的整体队列进行分析时，18F-Florzolotau PET阳性脑区更常见于丘脑底核、红核、苍白球和中缝核(图4A)。

随后，根据条件概率分析(图4B)，获得了脑区18F-Florzolotau摄取次序，即I组区域(红核、丘脑底核、中缝核和苍白) > II组区域 (丘脑、蓝斑、黑质和壳核) > III组区域 (齿状核、小脑白质和皮质)，并提出基于18F-Florzolotau显像的tau蛋白播散改良分级系统(图4E)。

其定义如下：I-1 – I-2期被定义为18F-Florzolotau仅在I组区域 (红核、丘脑底核、中缝核、苍白球) 存在结合证据；II-1 – II-2期被定义为18F-Florzolotau仅在I组区域 (红核、丘脑底核、中缝核、苍白球) 和II组区域 (丘脑、蓝斑、黑质和壳核) 存在结合证据；III - VI期被定义为18F-Florzolotau在全部3组区域存在结合证据。

与基于尸检病理的分级系统(图4C-D)相比，基于18F-Florzolotau的tau蛋白播散改良分级系统能更准确反映疾病早期脑区的受累顺序，并更准确区分疾病严重程度(图4F)。

总 结

本研究显示，新一代tau蛋白显像示踪剂18F-Florzolotau能有效捕捉PSP中tau蛋白病理的分布模式和脑区易感性，基于18F-Florzolotau的新型tau蛋白播散改良分级系统能更准确在体示踪疾病早期的tau蛋白病理播散。未来，PSPNI研究队列的纵向随访数据将为基于18F-Florzolotau的tau蛋白播散改良分级系统的效能验证提供支撑。

论文连接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s00259-022-06104-0

参考文献：

Liu FT, Lu JY, Li XY, Liang XN, Jiao FY, Ge JJ, Wu P, Li G, Shen B, Wu B, Sun YM, Zhu YH, Luo JF, Yen TC, Wu JJ, Zuo CT, Wang J; Progressive Supranuclear Palsy Neuroimage Initiative (PSPNI). 18F-Florzolotau PET imaging captures the distribution patterns and regional vulnerability of tau pathology in progressive supranuclear palsy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023 Jan 11. doi: 10.1007/s00259-022-06104-0. Epub ahead of print. PMID: 36627498.

编译作者：CholeFu（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）