《2023CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》解读
本文就最新发布的《2023CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》的具体毒性治疗流程和方案进行归纳整理，同时，回溯免疫检查点抑制剂产生毒性的具体机制，夯实基础，启迪未来。
——免疫检查点抑制剂相关的毒性概念——
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）相关的毒性包括免疫相关的不良事件（immune-related adverse effects，irAEs）和输液反应，也包括可能发生的脱靶反应。由于某些特殊人群存在潜在的ICIs相关毒性或其他非预期毒性风险，针对这部分人群，临床医师必须在治疗前与患者及家属充分沟通，权衡利弊，告知潜在的毒性风险，谨慎选择ICIs治疗。特殊人群在免疫治疗前一定做好基线检查。
——免疫检查点抑制剂相关的毒性产生机制——
目前，肿瘤免疫治疗领域进展迅速且成熟的免疫检查点分子，PD-1，PD-L1，CTLA-4, 已经有多款针对这些靶点的单克隆抗体药物在临床得到广泛应用。然而，ICIs（免疫检查点抑制剂）激活免疫系统可诱导免疫相关不良事件（irAE）的发生。最常见的irAE是皮肤性疾病。大多数irAE可被归类为由ICIs激活的CD8+ T细胞介导的自身免疫性疾病，其中，还有一些irAE与激活的B细胞和致病性抗体的产生有关。不同免疫检查点抑制剂的作用机制是不同的：
阻断CTLA-4主要诱导T细胞活化和Treg细胞抑制；
抗PD-1/PD-L1 ICI诱导irAE的机制更为复杂。PD-1是T细胞和B细胞上表达的受体，不仅与PD-L1结合，还与PD-L2结合。PD-L1在Th1和Th17免疫中起主导作用，而PD-L2主要在Th2免疫中起作用。
更好地理解irAE的潜在机制将有助于更好地管理irAE，并改善癌症患者的预后和生活质量。
ICI机制回顾
在TCR识别抗原后，通过T细胞上的CD28和APC上的CD80/86相互作用介导的共刺激是一个关键事件，也就是所谓的T细胞激活的第二信号通路。此外，在活化的T细胞和 CD25+CD4+Treg细胞亚群上，也会表达CTLA-4。由于CTLA-4与CD28的同源性约为30%，因此CTLA-4以更高的亲和力结合CD80/86，并干扰CD28与CD80/86的结合，进而减少IL-2和IL-2受体的表达，导致T细胞介导的免疫反应减少。此外，Treg细胞上的CTLA-4表达也介导免疫抑制作用。
PD-1，免疫球蛋白表基因家族成员，作为抑制性受体，在激活的T细胞和B细胞表面表达，以维持外周耐受性。PD-1与两种配体PD-L1和PD-L2相互作用，这两种配体不仅在APC上表达，而且在外周组织中表达。虽然PD-L1和PD-L2有38%相同，但它们的表达模式不同。PD-L1组成性存在于各种造血细胞和非造血细胞上，其表达因激活刺激而增强。相反，PD-L2主要在APC表面诱导，包括巨噬细胞、树突状细胞和某些B细胞。PD-L1和PD-L2不同时与PD-1结合。据报道，相较于PD-L1，PD-L2对PD-1的亲和力高出2到6倍。此外，PD-L2对T细胞既有刺激作用又有抑制作用，这可能取决于两种功能不同的受体，共刺激受体RGMb47和共抑制受体PD-1。树突状细胞上的PD-L2与原始CD4+T细胞上表达的RGMb相互作用，促进Th1分化。与PD-1一样，PD-L1也是癌症免疫治疗的靶点；但是，没有可用的试剂标记PD-L2。
Th1、Th2和Th17型反应中的PD-1/PD-L1轴
在所有类型的免疫中，抗原提呈细胞（APC）上的PD-L1表达始终上调，PD-L2表达仅由Th2免疫诱导, 不能通过Th1或Th17免疫诱导。Th1免疫和Th17免疫由PD-1-PD-L1轴调节，该轴被当前的免疫检查点抑制剂阻断。另一方面，Th2免疫主要受PD-1-PD-L2轴调节。
CTLA-4和PD-1细胞内信号转导的比较
PD-1和CTLA-4都抑制Akt激活，但它们针对不同的信号分子。
CTLA-4通过其配体CD80和CD86的结合激活丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PP2A，该磷酸酶直接抑制TCR/CD28介导的Akt激活，但保留PI3K活性，因此保留Bcl-xL的表达。
PD-L1或PD-L2与PD-1结合，导致ITSM的磷酸化，导致酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2的募集和PI3K的抑制从而降低Bcl-xL的表达。
PD-1连接也抑制PLCg1和下游Ras-MEK-ERK信号传导，并导致促凋亡分子BIM上调。与PD-1相反，CTLA-4不抑制RasMEK-ERK和PLCg1信号
抗CTLA-4抗体被归类为免疫增强剂，而抗PD-1/PD-L1抗体被认为是免疫正常化剂。这些术语表明抗CTLA-4 ICIs诱导更严重的毒性几率可能高于抗PD-1 抗体。
irAE流行病学
irAE的发病时间通常为ICIs开始首次治疗后数周至数月；然而，在首次给药ICIs后的几天内可能会出现这种情况。此外，即使在ICI停止后，也可能出现迟发毒性。
常见的irAE涉及的器官包括：皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌器官、肺等。根据ICI治疗的抗体类型不同，每个器官中irAE发生的频率不同。既往的试验系统性回顾研究表明，CTLA-4抗体，任何级别irAE的发生率（53.8%），远高于高于靶向PD-1抗体（26.5%）或PD-L1抗体（17.1%）；并且，3/4级（严重到危及生命）irAE，CTLA-4抗体（31%）也要远高于PD-1抗体（10%）。
多器官免疫相关不良事件（来源于NCCN）
具体而言，CTLA-4阻断治疗后，所有级别的结肠炎、垂体炎和皮疹更为常见；而PD-1/PD-L1阻断治疗，肺炎、甲状腺功能减退、关节痛和白癜风更常见。
在非小细胞肺癌患者中，与阿替利珠单抗和帕博利珠单抗相比，度伐利尤单抗的irAE发生率更高。一项包括非小细胞肺癌和尿路上皮癌试验在内的荟萃分析表明：与PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗、阿维鲁单抗和度伐利尤单抗）相比，PD-1抑制剂（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和cemiplimab）的所有级别结肠炎的发病率更高。这种差异性，可能与涉及的器官不同有关。
此外，同时双重阻断CTLA-4和PD-1/PD-L1的临床试验表明irAE的发生率明显增加。然而，联合治疗显示出的协同抗肿瘤作用，已被推荐为癌症治疗的有效策略。
在抗PD-1抗体的试验中，对研究最多的三种肿瘤类型（黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌）的irAE进行比较，结果表明，黑色素瘤患者胃肠道和皮肤IRAE的发生率较高，肺炎的发生率较低。白癜风是一种皮肤自身免疫性疾病，在黑色素瘤患者中优先发展为皮肤IRE。这可能是由于黑色素瘤癌细胞和健康黑色素细胞上自身抗原的共同表达所致。有趣的是，在接受帕博利珠单抗治疗的黑色素瘤患者中，irAE的发生与更长的无复发生存期相关。
皮肤irAE是最常见的irAE，在一项分析皮肤irAE严重程度的研究中，尽管75%的患者在治疗中出现抗肿瘤反应，但三分之二的皮肤irAE患者需要系统性皮质类固醇治疗，19%的患者因irAE而停止癌症免疫治疗。在轻度至中度皮肤炎症中，瘙痒、非特异性斑丘疹（MPR）、苔藓样/扁平苔藓样疹、银屑病样皮炎和湿疹疹最常见，其次是白癜风和脱发。也有严重的皮肤炎症，包括大疱性类天疱疮（BP），Stevens-Johnson综合征（SJS），中毒性表皮坏死松解症（TEN），以及药物诱导超敏综合征（DIHS）/具有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）。
当然，这些报道的皮肤不良反应，也不能全都怪罪于ICIs，也可能由其他合并用药引起。事实上，在抗PD-1/PD-L1治疗下出现的苔藓样疹患者中，80%的患者同时服用了导致苔藓样药疹的药物，ICIs可能加速癌症患者皮肤不良反应的过程。
对于任何irAE的处理，首先要做好毒性分级管理，才能更有针对性的处理。
临床处理毒性是按照分级原则进行的。美国国立卫生研究院癌症研究所制定的《常见不良反应术语评定标准（CTCAE_5.0）》对不良反应的术语和严重程度进行了分级。然而，使用CTCAE来分级毒性存在一定的局限性，有时会低估或高估毒性出现的概率和严重程度。2023 CSCO 指南将毒性氛围五个级别：G1，轻度毒性；G2，中度毒性； G3，重度毒性； G4， 危及生命的毒性； G5， 与毒性相关的死亡；基本对应于CTCAE_5.0的不良反应分级。
毒性管理在很大程度上依赖于使用糖皮质激素。临床上应该根据毒性分级、毒性对生命威胁的严重程度来判断是否使用糖皮质激素，包括剂量和剂型。如对于瘙痒等对生命威胁不大的毒性，G2时也可暂不使用糖皮质激素，在G3时才使用0.5～1mg/（kg.d）的泼尼松。而对于心肌炎等对生命产生严重威胁的毒性，则强调激素的足量使用。使用糖皮质激素要及时，延迟使用（>5天）会影响部分ICIs相关毒性的最终处理效果，例如腹泻/结肠炎。为防止毒性复发，糖皮质激素减量应逐步进行（>4周，有时需要6～8周或更长时间），特别是在治疗免疫相关性肺炎和肝炎之时。
需要注意的是，甲状腺功能减退或其他内分泌毒性（如糖尿病），不需要糖皮质激素治疗，但推荐替代性激素治疗。
在糖皮质激素无效的情况下可以考虑使用其他免疫抑制剂，包括TNF-a 抑制剂（如英夫利西单抗）、麦考酚酯、他克莫司及生物性免疫制剂如抗胸腺细胞球蛋白等。值得注意的是，上述免疫抑制剂也有相应的不良反应，推荐在专科医师的指导下使用。
NCCN也发布了更新的IRAE管理指南，对于严重（3-4级）irAE，主要建议停止ICI治疗和大剂量类固醇治疗（静脉注射甲基强的松龙，1-2 mg/kg/天）。尽管最近的系统综述和荟萃分析发现，用于治疗IRAE的类固醇不会对癌症患者的生存率产生负面影响。但高剂量类固醇治疗可能会产生类固醇特异性副作用且削弱ICIs的抗肿瘤作用。另一项最近的研究表明，在ICI治疗的早期阶段给予大剂量糖皮质激素（相当于每天一次≥60mg 强的松龙），在黑色素瘤患者中，与较差的post-irAE PFS和OS有关。因此，需要更有效和更安全的治疗方案来管理irAE。
为了避免长期大量使用类固醇，建议使用其他免疫抑制剂来治疗类固醇难治性IRAE。基于指南推荐的治疗方案，可使用多种药物/疗法，包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素和霉酚酸酯。此外，与其他irAE不同，炎症性关节炎有时会持续发作。因此，对于类风湿性关节炎患者，类固醇治疗就不合适长期使用，应该换用抗风湿药物。
NCCN指南概述了几种生物制剂治疗irAE。
英夫利昔单抗是一种靶向TNF-α的单克隆抗体，已成为一种替代治疗剂，成功地用于治疗包括结肠炎和心肌炎在内的几种irAE。然而，英夫利昔单抗因为其肝毒性，不应用于肝炎的irAE处理；
利妥昔单抗是一种消耗CD20的单克隆抗体，建议用于治疗某些病毒性肺炎，尤其是脑炎和重症肌无力；
阿仑单抗（一种引起T细胞耗竭的抗CD52单克隆抗体）和阿巴西普（一种CTLA-4激动剂）最近已成功用于治疗类固醇难治性ICI诱导的致命性心肌炎；
维多珠单抗是一种肠道特异性抗整合素α4β7抗体，用于治疗炎症性肠病，已被作为ICI诱导的结肠炎患者的潜在治疗选择。
静脉注射免疫球蛋白治疗重症肝炎心肌炎、大疱性皮炎和Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症、肌炎、神经系统炎症和严重肺炎。
接下来，具体来看2023CSCO指南中对于常见毒性的管理。
ICIs相关内分泌毒性包括甲状腺功能异常（主要是甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和甲状腺炎等）和急性垂体炎（导致垂体功能减低、包括中枢性甲状腺功能减退、中枢性肾上腺功能不足和低促性腺激素引起的性腺功能减退症等）。也有关于其他免疫相关内分泌疾病的报道，但少有发生，包括原发性肾上腺功能减退、I型糖尿病、高钙血症和甲状腺功能减退等。
ICIs相关肝脏毒性主要表现为丙氨酸转氨酶（ALT）和/或天冬氨酸转氨酶（AST）升高，伴或不伴有胆红素升高。一般无特征性的临床表现，有时伴有发热、疲乏、食欲下降、早饱等非特异性症状，胆红素升高时可出现皮肤巩膜黄染，茶色尿等，症状也可来自同时发生的其他脏器毒性，如结肠炎、甲状腺炎或肺炎等。
胃肠毒性包括结肠炎、胃炎、小肠结肠炎，主要为结肠炎，是ICIs治疗最常见的毒性之一，G3～4免疫相关胃肠道毒性是导致ICIs治疗中断的常见原因。
不幸的是，ICI诱导的irAE在罕见情况下可能致命，这取决于ICI的靶点。包括613例致命ICI毒性事件的荟萃分析显示，PD-1抗体的发生率为0.36%，PD-L1抗体的发生率为0.38%，CTLA-4抗体的发生率为1.08%，PD-1/PD-L1抗体联合CTLA-4抗体组合方案的发生率为1.23%。结肠炎是一种胃肠道病毒性肺炎，是抗-CTLA-4单一疗法和联合疗法最常见的致死原因，而肺炎、肝炎和神经毒性作用引起的死亡在PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中很常见。心脏并发症罕见，但在联合治疗的病例中最致命。具体来说，心肌炎（一种心脏并发症）的病死率为39.7%，而结肠炎和内分泌事件的病死率明显较低（分别为5%和2%）。
免疫相关的胰腺毒性发病率不高，症状从急性胰腺炎到慢性胰腺炎均可发生。
输注反应
ICIs输注反应相关的症状通常表现为低热、畏寒、头痛或恶心，高级别反应可包括心动过速、血压不稳定、低氧血症、胸痛、咳嗽、呼吸短促、喘息、潮红、出汗、荨麻疹或瘙痒炎、血管性水肿、晕厥前期或晕厥。
irAE患者的免疫再挑战
由于ICIs再挑战对癌症进一步治疗的潜在益处，了解已经经历过ICI所导致的IirAE患者免疫再挑战的潜在风险至关重要。在回顾性研究中，ICI再挑战产生了18%-44%的相同irAE复发率。第二次irAE的严重程度与第一次irAE没有差异性。其中结肠炎、肝炎和肺炎的复发率高于其他irAE。据报道，ICIs挑战后出现不同irAE的发生率仅为4.4%，而另一项研究表明，在使用抗 CTLA-4和抗 PD-1 ICI联合治疗后出现irAE的黑色素瘤患者中，使用抗 PD-1 ICI再挑战后，分别以18%和21%的比率产生相同和不同的irAE。
目前，尚未就ICIs再挑战的安全性达成共识，因此，必须根据具体情况讨论重新使用ICIs的决定。
结 论
随着越来越多的ICIs被开发并用于多种癌症治疗，ICIs的有效性，越来越重要。另一方面，自身免疫副作用，即irAE，是常见的，并损害ICIs的临床疗效。研究irAEs的机制不仅对制定irAEs的治疗策略，而且对了解自发性自身免疫性疾病的发生机制也是重要的。未来，期望进一步研究探讨副反应生物标志物、不同irAE的最佳治疗靶点，以及在不影响ICIs抗肿瘤反应的情况下预防irAE发生的特定疗法。
参考文献
Allergol Int. 2022 Apr;71(2):169-178.
Nat Cancer. 2020 Jul;1(7):681-691.
Immunity. 2016 May 17;44(5):955-72.
J Exp Med. 2014; 211(5): 943-59.
Sci. Transl. Med. 12, eaAV7431 (2020).
