不老药护心实锤？复旦院士详述SIRT6抗衰老抗心血管疾病作用

近期，著名心脏病学家、复旦大学上海心血管病研究所所长葛均波院士团队，在老年医学领域顶尖期刊《Aging and Disease》上刊发综述文章。详细阐述了NAD+依赖性酶SIRT6在衰老、代谢、炎症等病理生理过程中发挥的作用；更是结合研究特长，重点将SIRT6与心血管疾病发生发展过程“全链路”建立联系，并给予了周详的解读。

此外，文章总结现有研究，对三大类SIRT6激活剂的药理作用进行了介绍：其中不乏淫羊藿苷、槲皮素等天然植物提取物，也有NAD+前体（NMN、NR）等分子化合物，还包括SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂等已上市临床药物，都可能通过激活SIRT6，在改善代谢紊乱、炎症和衰老方面发挥益处，从而对心血管疾病起到治疗效果。

时光派将此综述略作采撷编辑，方便广大读者速览SIRT6之功用，品读更多精华敬请参见原文。

SIRT6除了是大家所熟知的“长寿蛋白”Sirtuins家族中的一员，针对组蛋白和非组蛋白发挥脱乙酰酶作用，调控表观遗传；同时还具有单腺苷二磷酸核糖基化转移酶和长链脂肪酸脱酰酶的作用（SIRT6的具体分子调控机制及其生理功能详见下图）。

图注：SIRT6的生物学功能

和其他Sirtuins家族众多成员一样，SIRT6的Rossmann折叠子域可稳定结合NAD+，SIRT6的独特NAD+结合结构与NAD+结合的亲和力，相较其他家族成员可能更强，因此，即使在没有乙酰化底物参与的情况下，SIRT6也能有效发挥单腺苷二磷酸核糖基化转移酶作用。

在SIRT6上还有另一个活性位点，它是Sirtuins家族中最宽的疏水通道结合口袋，这可以解释为什么SIRT6在体外研究中更倾向于长链脂肪酰化而非乙酰化。

在SIRT6的多种生物学功能中，最显著的作用是调控细胞衰老和寿命。SIRT6对基因组稳定性、DNA修复和端粒功能的维持作用，凸显了其在衰老和衰老相关疾病中的巨大治疗潜力。而SIRT6参与的氧化应激、炎症和代谢稳态调控过程，对于心血管疾病的发生和发展至关重要。

No.1

SIRT6通过维持基因组稳定性抑制衰老过程

尽管不可避免，但细胞衰老仍然是年龄相关疾病的重要危险因素。研究发现，年老的哺乳动物相较年轻个体更容易遭受DNA损伤；而在早老综合征个体中，细胞对于DNA损伤的反应缺陷会进一步加速衰老过程。这意味着DNA损伤在某种程度上是衰老过程的“因”而并非“果”。SIRT6通过多种机制，维持基因组稳定性以减缓细胞的衰老。

SIRT6抑制LINE1诱导的基因组损伤

LINE1是DNA转座子长散在元件的一种，也是唯一能够自主逆转录转座的转座元件。LINE1复制和整合到宿主基因中需要DNA断裂、插入和删失，威胁基因组稳定性。SIRT6通过其单腺苷二磷酸核糖基化转移酶活性沉默LINE1逆转录转座子。

* 编者注：2020年，美国研究人员在PNAS发表论文，指出新冠病毒在体外可通过LINE1元件介导，整合进人类基因组中，此研究结果仍存在争议。

SIRT6维持端粒完整性

受损的端粒会抑制包括SIRT6在内的Sirtuins表达，导致端粒完整性进一步受损，随后使端粒保护DNA完整性的功能发生进行性恶化。SIRT6表达可通过稳定端粒染色质、维持端粒近端基因沉默，防止端粒序列丢失和染色体端-端融合，与端粒完整性维持密切相关。

SIRT6促进DNA修复

科学家观察到SIRT6基因缺陷细胞表现出对DNA损伤的超敏反应、基因组不稳定和早衰样退行性表型，据此猜测SIRT6功能与DNA修复有关。

近年来研究的进展，以更直接更详细的证据描述了SIRT6在DNA双链断裂（DSB）修复、剪辑切除修复（BER）和核苷酸切除修复（NER）中发挥的多种作用；SIRT6还可通过修饰组蛋白和调节染色质重塑因子的募集以提升染色质可及性，让细胞更快、更有效地响应DNA修复过程。

No.2

SIRT6维持代谢稳态

作为一种NAD+依赖性脱乙酰酶，SIRT6可以调节多种代谢途径以响应细胞的能量需求。SIRT6缺陷的小鼠模型会发生严重代谢紊乱，包括胰岛素抵抗性升高、血清甘油三酯水平升高和肥胖，表明了SIRT6在葡萄糖、脂质和能量代谢中发挥重要作用。

糖代谢方面，SIRT6过表达可保护小鼠在进食高脂饮食后不会发生高血糖和糖耐量降低，而SIRT6抑制剂在糖尿病小鼠模型中可通过上调GLUT1和GLUT4的表达并增强糖酵解活性以增加口服糖耐量，因此小分子SIRT6抑制剂有望成为降糖药物。这些结果提示SIRT6通过多个复杂过程调节葡萄糖稳态。SIRT6功能丧失和获得在许多疾病中导致自相矛盾的过程，因此很难确定抑制或激活SIRT6是否更有助于维持机体平衡。

脂代谢方面，肝细胞特异性SIRT6敲除小鼠中，观察到甘油三酯积累增加、β氧化减少，进而脂肪肝形成加速；而过表达SIRT6的转基因小鼠在高脂饮食喂养后表现出内脏脂肪、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）积累减少。SIRT6还在抑制脂肪组织炎症和增加UCP1介导的非寒战产热中起到作用。

No.3

SIRT6调节氧化应激和炎症

SIRT6缓解氧化应激

SIRT6通过调控表观遗传，增强NRF2和金属转录因子（Mtf）通路，可间接抵消氧化应激；也通过使NAMPT去乙酰化增加细胞NAD+和NADPH水平直接防止氧化应激。

SIRT6的抗炎和促炎作用

NF-κB和TNF-α是炎症相关通路中的两个重要枢纽。SIRT6通过抑制IL-6表达、抑制NF-κB下游调节因子表达、增强IκBα（一种重要的NF-κB抑制剂）表达等多种机制，在多个水平上阻断NF-κB信号通路从而减轻炎症反应。

有趣的是，与SIRT6在糖代谢中的矛盾表现相类似，SIRT6也被证明可以加速炎性细胞因子TNF-α的产生和分泌。但目前没有证据表明SIRT6通过促进TNF-α分泌加重了炎症性疾病（如动脉粥样硬化）。

综上，SIRT6在TNF-α-NF-κB信号轴中充当介质，以维持适当的炎症反应强度，这在一定程度上对维持机体稳态很重要。

在与衰老相关的诸多疾病中，心血管疾病（CVD）是导致人类死亡的最主要原因。CVD起因于细胞衰老、代谢紊乱、炎症、细胞死亡和异常细胞生长，导致心血管功能障碍和病理性心脏重塑。

SIRT6广泛参与了包括动脉粥样硬化（早期事件）、心脏肥大和纤维化（中期事件）、心力衰竭（终末期事件）和缺血/再灌注（I/R）损伤（恢复期事件）在内的，心血管疾病发生、发展“全链路”。

No.1

动脉粥样硬化

血管内皮功能障碍促进动脉粥样硬化的发生、发展。作为维持基因组稳定性的守护者，SIRT6可以保护内皮细胞免受DNA和端粒损伤，防止血管过早衰老，维持正常血管内皮功能。

动脉粥样硬化是动脉内膜的炎症性疾病，炎症细胞和炎症反应在病理过程中扮演着重要的角色。SIRT6增强了巨噬细胞自噬能力，减少血管内膜中的巨噬细胞浸润、内皮炎症和泡沫细胞形成，从而减缓动脉粥样硬化的病理发展。

SIRT6在代谢方面加速血清甘油三酯和LDL-C的清除，通过维持血脂稳态发挥抗动脉粥样硬化的保护作用。

然而，SIRT6可能持续诱导血管生成，新生血管出血会加重动脉粥样硬化斑块不稳定性。总体来说，SIRT6具有抗动脉粥样硬化的作用，但SIRT6过表达对粥样斑块的不利影响也值得关注，这些发现为基于疾病不同阶段的SIRT6调节剂开发和应用提供了理论指导。

No.2

心脏肥大和纤维化

心脏为了承受过重的负荷会发生肥大，但心脏肥大通常会通过病理性心脏重塑进展为心力衰竭。作为一种抗衰老分子，SIRT6已被证实能够减缓心脏老化和老化相关的心脏肥大。SIRT6还可与Sp1相互作用以抑制mTOR信号和随后的蛋白质合成，防止心脏异常增大。

以成纤维细胞转化为肌成纤维细胞为组织学特征的心脏纤维化过程，加剧病理性心脏重塑和心力衰竭发展，TGF-β/AMSD3信号通路是纤维化发生的关键途径，SIRT6可抑制此信号通路基因表达，还通过阻断NF-κB信号转导等方式抑制心脏纤维化过程。

No.3

心力衰竭

心肌细胞代谢网络极为复杂，心肌细胞能量代谢紊乱，如线粒体氧化能力下降、底物异常堆积和中间体利用障碍，被认为是心力衰竭的核心致病机制。SIRT6通过调节葡萄糖氧化和脂质代谢维持心肌细胞能量供应，从而可以增强心脏功能。

除了调节代谢稳态，SIRT6还通过抑制肌肉生长抑制素表达、调节抗凋亡信号通路等方式维持心脏功能。

No.4

心脏缺血/再灌注（I/R）损伤

SIRT6在I/R损伤中的保护作用已被确定：SIRT6通过减少氧化应激和细胞凋亡，减轻心和脑的I/R损伤。

矛盾的是，沉默SIRT6基因表达和抑制NAMPT活性可减少单核细胞中CXCL8的生物合成，从而在再灌注过程中减弱中性粒细胞浸润，限制心肌梗死面积，但值得注意的是，此类研究仅观察了再灌注后24小时内的中性粒细胞浸润和心肌梗死面积，却未评估长期心脏功能，因此沉默SIRT6表达对于心脏功能的潜在影响仍需进一步观察。

鉴于SIRT6在心血管疾病和多个相关分子通路上的重要作用，调节SIRT6表达和酶活性可能带来治疗益处。

近年来基于对SIRT6结构特征的详细了解，越来越多的SIRT6调节剂被鉴定出来，这些化合物对于SIRT6相关信号通路具有激活或抑制的微调调节作用。（SIRT6激活剂及其药理作用、SIRT6抑制剂及其药理作用详见下图）。

图注：SIRT6激活剂

图注：SIRT6抑制剂

对SIRT6近十年研究揭示了其广泛的功能，但同时也浮现了我们目前对于SIRT6理解的局限性。进一步研究SIRT6在调节细胞核内和细胞质因子之间的相互作用将具有重要意义，迄今为止我们阐明了SIRT6独特的三种酶促活性，但最近报道表明SIRT6的非酶促活性同样重要。

此外，尽管我们在一定程度上明确了SIRT6在包含衰老在内的人类疾病中的意义，但发掘出的SIRT6调节剂数量仍然很少。事实上，因为这些调节剂不具备最佳药物特性，因此在细胞和动物模型中仅观察到有限的功效。

且如前所述，SIRT6在多种疾病过程中的矛盾表现，让我们明白在使用SIRT6调节剂时还需要考虑到细胞或组织特异性、SIRT6表达水平及疾病与疾病阶段特异性，未来的研究或许应该探索如何利用药物递送系统，根据治疗需要将SIRT6调节剂递送到靶器官或靶组织。

—— TIMEPIE ——

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原文链接：

Guo Z, Li P, Ge J, Li H. SIRT6 in Aging, Metabolism, Inflammation and Cardiovascular Diseases. Aging Dis. 2022;13(6):1787-1822. doi: 10.14336/AD.2022.0413