CTLA-4挽救治疗前线PD-1/PD-L1进展的HCC患者
高度异质性的HCC（肝细胞癌）在既往化疗和靶向肿瘤治疗时代，可采用的药物少之又少。免疫治疗时代的到来，深刻改变了HCC治疗格局，尤其是晚期HCC系统治疗格局。这也必然带来新的临床治疗困境，即如此众多已经获批的药物，如何在实际临床中“排兵布阵”，特别是晚期HCC一线治疗以后的二线及后线患者，如何进行治疗方案的选择，是当下的治疗难题。也是一直关注的领域，在晚期肝癌系统治疗的一线选择争议及进展后二线选择困境一文中曾经做过探讨。本次带来的是一篇回顾性研究，整理如下。
摘要
联合抗PD-(L)1/CTLA-4免疫检查点抑制剂疗法已经获批用于晚期HCC患者一线或索拉非尼经治患者，但这种联合治疗方案，对于既往接受过抗PD-(L)1治疗的晚期HCC患者是否有效果，是尚不可知的。
研究者对既往接受过抗PD-(L)1治疗的晚期HCC患者进行了一项多中心回顾性研究，排除既往接受过抗CTLA-4治疗的患者。
在符合纳入标准的32名患者中，既往的抗PD-(L)1方案包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（50%，n=16）、其他抗VEGF药物联合抗PD-(L)1(31%, n = 10)，抗PD-(L)1单独治疗(19%, n = 6)。
既往系统性治疗的中位数为2（范围为1-8）。
最终研究结果：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗根据RECIST 1.1评价标准的ORR为22%[1例CR（3%），6例PR（19%），8例SD（25%），16例PD（50%），不可评价（NE）1例（3%）]，且ORR与PFS和OS的提高相关。
13名患者（41%）发生了免疫相关不良事件，没有新的安全信号报道。
这项研究表明，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对既往接受过抗PD-(L)1治疗的HCC患者有效，这表明对既往PD-(L)1阻断无效不应排除使用挽救性纳武利尤单抗联合伊匹木单抗进行治疗。
此外，在对抗PD-(L)1治疗有原发耐药性的患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗获得了客观的反应，增加了越来越多的临床前和临床证据，证明PD-(L)1/CTLA-4联合阻断可以克服HCC和其他肿瘤类型的PD-(L)1耐药性，但当然进行更大样本量的前瞻性研究证实。
延伸阅读
大分子单靶点血管生成抑制剂
贝伐珠单抗
VEGF-A
雷莫西尤单抗
VEGFR-2
阿帕西普（融合蛋白）
EGF-A、VEGF-B和PLGF
小分子多靶点血管生成抑制剂
索拉非尼
VEGFR-1/2/3，PDGFR family，KIT，RAF
舒尼替尼
VEGFR-1/2/3，PDGFR family，Kit，FLT3，CSF-1R，RET
仑伐替尼
VEGFR-1/2/3，FGFRs，PDGFR-α，KIT，RET
瑞戈非尼
VEGFR-1/2/3，Tie-2、PDGFR-β，RAF，RET，Kit，FGFR
呋喹替尼
VEGFR-1/2/3
安罗替尼
VEGFR1/2/3、PDGFRβ、c-Kit
阿帕替尼（单靶点）
VEGFR-2
高度异质性的肝细胞癌（HCC），对于化疗不敏感，靶向药物进展也较缓慢，免疫治疗时代，加速了HCC系统治疗进程，T+A（Imbrave150） 和 D+T（HIMALAYA） 临床研究的成功，将晚期HCC系统治疗带入靶免联合及双免疫联合治疗时代。
重要性
免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物的联合方案彻底改变了晚期肝细胞癌（HCC）的治疗格局。
然而，由于达到预定主要研究终点的新研究的快速大量发表，一线治疗方案之间缺乏跨试验的比较，以及不同的临床指南之间存在的分歧，因此，晚期HCC系统治疗并没有明确的治疗流程图和治疗顺序。
本研究采用ESMO临床获益量表（MCBS）评分和特设网络荟萃分析的综合方法对美国和欧洲主要科学协会提出的晚期HCC治疗建议进行了批判性分析，提供了这些治疗的临床益处（总生存期和无进展生存期）和安全性的信息。
观察
各大指南的主要共识为阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗是晚期HCC推荐的首选一线治疗方案。
在既往使用过免疫方案又进展的患者以及有免疫疗法禁忌症的患者，大多数指南保持既定的治疗推荐等级，建议仑伐替尼或索拉非尼为首选方案，然后是瑞戈非尼、卡博替尼或雷莫芦单抗。
截止到目前，仅AASLD指南和NCCN指南纳入度伐利尤单抗联合曲美木单抗联合方案，建议胃肠道出血风险高的患者使用。
总体而言，在一线治疗方案中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和信迪利单抗联合IBI305（贝伐珠单抗生物类似物）的ESMO-MCBS得分最高，为5分，表明具有显著的临床益处。
在一项网络荟萃分析中，各种联合方案的总生存率没有发现显著差异。
然而，与阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗相比，最新报道的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼联合方案，与治疗相关不良事件的风险显著更高（相对风险，1.59；95%可信区间，1.25-2.03；P<.001）。
重要图表
a. 治疗前血清甲胎蛋白>400 ng/mL的患者
结论和相关性
这篇叙述性综述发现，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗被视为一线治疗晚期HCC的主要标准。
将科学学会管理晚期HCC指南中的建议与交叉试验比较中的新数据相结合，这些发现可能有助于临床医生做出决策，并指导他们更好的应对快速发展和复杂的治疗环境。
参考文献
Alden SL, Lim M, Kao C, Shu D, Singal AG, Noonan A, Griffith P, Baretti M, Ho WJ, Kamel I, Yarchoan M, Hsiehchen D. Salvage Ipilimumab plus Nivolumab after Anti-PD-1/PD-L1 Therapy in Advanced Hepatocellular Carcinoma. Cancer Res Commun. 2023 Jul 20;3(7):1312-1317. doi: 10.1158/2767-9764.CRC-23-0072. PMID: 37484200; PMCID: PMC10356567.
Cappuyns S, Corbett V, Yarchoan M, Finn RS, Llovet JM. Critical Appraisal of Guideline Recommendations on Systemic Therapies for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Review. JAMA Oncol. 2023 Aug 3. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.2677IF: 28.4 Q1 IF: 28.4 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 37535375IF: 28.4 Q1 IF: 28.4 Q1 .
收录于合集 #肝癌
70个
上一篇肝癌免疫治疗，PD-L1靶点优于PD-1？抗血管靶向联用的功效？
